الصيام والسرطان: الآليات الجزيئية والتطبيق السريري

by الدكتور أليكس جيمينيز | الصيام المُتقطع

أليسيو نينشيوني ، إيرين كافا ، سالفاتور كورتلينو و فالتر دي لونغو

الملخص | إن تعرض الخلايا السرطانية للحرمان من المغذيات واعتمادها على نواتج أيضية محددة هي السمات المميزة للسرطان. تؤدي الأنظمة الغذائية المحاكية للصيام أو الصيام (FMDs) إلى تغييرات واسعة في عوامل النمو ومستويات الأيض ، مما يولد بيئات يمكن أن تقلل من قدرة الخلايا السرطانية على التكيف والبقاء وبالتالي تحسين آثار علاجات السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، يزيد الصيام أو مرض الحمى القلاعية من مقاومة العلاج الكيميائي في الخلايا السرطانية الطبيعية وليس الخلايا السرطانية ويعزز تجديد الأنسجة الطبيعية ، مما قد يساعد في منع الآثار الجانبية الضارة والمهددة للحياة من العلاجات. في حين أن المرضى لا يتحملون الصيام ، فإن الدراسات السريرية والحيوانية تظهر أن دورات الحمى القلاعية منخفضة السعرات الحرارية ممكنة وآمنة بشكل عام. العديد من التجارب السريرية التي تقيم تأثير الصيام أو مرض الحمى القلاعية على الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج وعلى نتائج الفعالية مستمرة. نقترح أن الجمع بين مرض الحمى القلاعية مع العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي أو العلاجات الأخرى يمثل استراتيجية واعدة محتملة لزيادة فعالية العلاج ، ومنع اكتساب المقاومة وتقليل الآثار الجانبية.

العوامل المتعلقة بالنظام الغذائي ونمط الحياة هي المحددات الرئيسية لخطر الإصابة بالسرطان، حيث أن بعض أنواع السرطان تعتمد على العادات الغذائية أكثر من غيرها 1 9. تمشيا مع هذه الفكرة ، تشير التقديرات إلى أن السمنة مسؤولة عن 14 ٪ إلى 20 ٪ من جميع الوفيات المرتبطة بالسرطان في الولايات المتحدة الولايات 7 ، مما يؤدي إلى إرشادات حول التغذية والنشاط البدني لتقليل مخاطر التطور السرطان 6. بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا للميل الناشئ للخلايا السرطانية ، ولكن ليس الأنسجة الطبيعية ، إلى عصيان الإشارات المضادة للنمو (بسبب الطفرات الجينية) وعدم قدرتها على التكيف بشكل صحيح مع ظروف الصيام 10 ، 11,12 ، هناك اهتمام متزايد بإمكانية ذلك يمكن أن تصبح بعض الحميات الغذائية المحدودة السعرات جزءًا لا يتجزأ من الوقاية من السرطان ، وربما من علاج السرطان كوسيلة لزيادة فعالية وتحمل العوامل المضادة للسرطان 11 13.

على الرغم من أننا شهدنا في العقد الماضي تغييرات غير مسبوقة وتطورات ملحوظة في علاج السرطان 14,15 ، XNUMX ، لا تزال هناك حاجة ماسة لمزيد من الفعالية ، وربما ، الأساليب العلاجية For الأورام ولكن أيضًا ، وبنفس القدر من الأهمية ، لاستراتيجيات تقليل الآثار الجانبية لعلاجات السرطان. تعد مسألة الأحداث الضائرة الناشئة عن العلاج (TEAEs) واحدة من العقبات الرئيسية في علاج الأورام الطبية. في الواقع ، يعاني العديد من مرضى السرطان من آثار جانبية حادة و / أو طويلة الأمد لعلاجات السرطان ، والتي قد تتطلب دخول المستشفى والعلاجات القوية (مثل المضادات الحيوية ، المكونة للدم عوامل النمو و عمليات نقل الدم) وتؤثر بشدة على نوعية حياتهم (على سبيل المثال ، العلاج الكيميائي اعتلال الأعصاب المحيطية) 16. وبالتالي ، فإن استراتيجيات التخفيف من السمية الفعالة لها ما يبررها ومن المتوقع أن يكون لها تأثير طبي ومجتمعي واقتصادي كبير.

يجبر الصيام الخلايا السليمة على الدخول في انقسام بطيء ووضع محمي للغاية يحميها من الإهانات السامة المشتقة من الأدوية المضادة للسرطان مع توعية أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية لهذه العلاجات 11,12,17 ، XNUMX ، XNUMX. يشير هذا الاكتشاف إلى أن تدخلًا غذائيًا واحدًا يمكن أن يساعد في معالجة جوانب مختلفة ومتساوية الأهمية في علاج السرطان.

في مقالة الرأي هذه ، نناقش الأساس المنطقي البيولوجي لاستخدام نظام غذائي يحاكي الصيام أو الصيام (FMDs) لتخفيف حدة الإصابة بالسرطان ولكن أيضًا للوقاية من السرطان وعلاجه. نوضح أيضًا محاذير هذا النهج التجريبي والدراسات السريرية المنشورة والمستمرة التي تم فيها تطبيق الصيام أو مرض الحمى القلاعية على مرضى السرطان.

استجابة الصيام الجهازية والخلوية

يؤدي الصيام إلى تغييرات في نشاط العديد من مسارات التمثيل الغذائي المرتبطة بالتحول إلى وضع قادر على توليد الطاقة والأيض باستخدام مصادر الكربون التي يتم إطلاقها بشكل أساسي من الأنسجة الدهنية وجزئيًا من العضلات. تؤدي التغييرات في مستويات الهرمونات والأيضات المنتشرة إلى انخفاض في انقسام الخلايا و النشاط الأيضي من الخلايا الطبيعية وحمايتها في النهاية من إهانات العلاج الكيميائي. الخلايا السرطانية ، من خلال عصيان أوامر مكافحة النمو التي تمليها ظروف الجوع هذه ، يمكن أن يكون لها استجابة معاكسة للخلايا الطبيعية ، وبالتالي تصبح حساسة للعلاج الكيميائي وعلاجات السرطان الأخرى.

الاستجابة المنهجية للصيام

يتم تنظيم الاستجابة للصيام جزئيًا عن طريق المستويات المتداولة من الجلوكوز والأنسولين والجلوكاجون وهرمون النمو (GH) و IGF1 و glucocorticoids و الأدرينالين. خلال مرحلة ما بعد الامتصاص الأولية ، والتي تستمر عادة 6 ساعات و 24 ساعة ، تبدأ مستويات الأنسولين في الانخفاض ، وترتفع مستويات الجلوكاجون ، مما يعزز انهيار مخازن الجليكوجين في الكبد (التي يتم استنفادها بعد 24 ساعة تقريبًا) وما يترتب على ذلك من إطلاق الجلوكوز للحصول على الطاقة.

يحفز الجلوكاجون ومستويات الأنسولين المنخفضة أيضًا تكسير الدهون الثلاثية (التي يتم تخزينها في الغالب في الأنسجة الدهنية) إلى الجلسرين والأحماض الدهنية الحرة. أثناء الصيام ، تستخدم معظم الأنسجة الأحماض الدهنية للحصول على الطاقة ، بينما يعتمد الدماغ على الجلوكوز والأجسام الكيتونية التي تنتجها خلايا الكبد (يمكن إنتاج أجسام الكيتون من أسيتيل CoA المتولد من أكسدة الأحماض الدهنية أو من الأحماض الأمينية الكيتونية). في المرحلة الكيتونية من الصيام ، تصل أجسام الكيتون إلى تركيزات في النطاق الملي مولار ، وعادة ما تبدأ بعد 2-3 أيام من بداية الصيام. تعمل أجسام الكيتون جنبًا إلى جنب مع الجلسرين المشتق من الدهون والأحماض الأمينية على تغذية عملية استحداث السكر ، والتي تحافظ على مستويات الجلوكوز عند تركيز حوالي 4 ملي مولار (70 مجم لكل ديسيلتر) ، والذي يستخدمه الدماغ في الغالب.

تساهم القشرانيات السكرية والأدرينالين أيضًا في توجيه التكيفات الأيضية إلى صيام، مما يساعد في الحفاظ على مستويات السكر في الدم وتحفيز تحلل الدهون. والجدير بالذكر أنه على الرغم من أن الصيام يمكن أن يزيد مؤقتًا على الأقل من مستويات هرمون النمو (لزيادة استحداث السكر وتحلل الدهون وتقليل امتصاص الجلوكوز المحيطي) ، فإن الصيام يقلل من مستويات IGF20,21. بالإضافة إلى ذلك ، في ظل ظروف الصيام ، يتم تقييد النشاط البيولوجي لـ IGF1 جزئيًا عن طريق زيادة مستويات بروتين رابط عامل النمو الشبيه بالأنسولين 1 (IGFBP1) ، والذي يرتبط بتداول IGF1 ويمنع تفاعله مع مستقبل سطح الخلية المقابل.

أخيرًا ، يقلل الصيام من مستويات اللبتين المنتشر ، وهو هرمون تصنعه في الغالب الخلايا الشحمية التي تمنع الجوع ، مع زيادة مستويات الأديبونكتين ، مما يزيد من تكسير الأحماض الدهنية. وبالتالي ، في الختام ، فإن السمات المميزة للاستجابة النظامية للثدييات للصيام هي انخفاض مستويات الجلوكوز والأنسولين ، ومستويات عالية من أجسام الجلوكاجون والكيتون ، وانخفاض مستويات IGF23,24 واللبتين ومستويات عالية من الأديبونكتين.

الاستجابة الخلوية للصيام

يتم الحفاظ على استجابة الخلايا السليمة للصيام تطوريًا وتمنح حماية للخلايا ، وعلى الأقل في الكائنات الحية النموذجية ، وقد ثبت أنها تزيد من العمر والعمر الصحي. IGF12,22,25 تأشير تتالي هو المفتاح تأشير مسار يشارك في التوسط في آثار الصيام على المستوى الخلوي. في ظل التغذية الطبيعية ، يؤدي استهلاك البروتين وزيادة مستويات الأحماض الأمينية إلى زيادة مستويات IGF1 وتحفيز نشاط AKT و mTOR ، وبالتالي تعزيز تخليق البروتين. بالعكس ، أثناء الصيام ، تنخفض مستويات IGF1 والإشارات المصب ، مما يقلل من التثبيط بوساطة AKT لعوامل نسخ FOXO للثدييات ويسمح لعوامل النسخ هذه بمعاملات الجينات ، مما يؤدي إلى تنشيط الإنزيمات مثل أكسيجيناز الدم 1 (HO1) ، ديسموتاز الفائق ( SOD) والكتلاز مع الأنشطة المضادة للأكسدة والتأثيرات الوقائية. تحفز مستويات الجلوكوز المرتفعة بروتين كيناز أ (PKA) تأشير، والذي ينظم بشكل سلبي مستشعر الطاقة الرئيسي كيناز البروتين المنشط AMP (AMPK) 35 ، والذي بدوره يمنع التعبير عن عامل النسخ المبكر لبروتين الاستجابة 1 (EGR1) (Msn2 و / أو Msn4 في الخميرة) 26,36 ، XNUMX.

الصيام وتقييد الجلوكوز الناتج يثبطان نشاط PKA ويزيدان من نشاط AMPK وينشطان EGR1 وبالتالي يحققان تأثيرات واقية للخلايا ، بما في ذلك تلك الموجودة في عضلة القلب. أخيرًا ، الصيام ومرض الحمى القلاعية (انظر أدناه لتكوينهما) لهما أيضًا القدرة على تعزيز التأثيرات التجديدية (الإطار 22,25,26) من خلال الآليات الجزيئية ، التي تورط بعضها في السرطان ، مثل زيادة الالتهام الذاتي أو تحريض نشاط السرتوين. .

النهج الغذائية في مرض الحمى القلاعية للسرطان

تشمل الأساليب الغذائية القائمة على الصيام والتي تم التحقيق فيها على نطاق أوسع في علم الأورام ، سواء قبل السريرية أو السريرية ، صيام الماء (الامتناع عن جميع الأطعمة والمشروبات باستثناء الماء) والحمى القلاعية (FMD) 11,12,17,25,26,50،60،1،48،XNUMX،XNUMX XNUMX (الجدول XNUMX). تشير البيانات السريرية الأولية إلى أن الصيام XNUMX ساعة على الأقل قد يكون مطلوبًا لتحقيق تأثيرات ذات مغزى سريريًا في علم الأورام ، مثل منع تلف الحمض النووي الناجم عن العلاج الكيميائي للأنسجة السليمة والمساعدة في الحفاظ عليها. المريض نوعية الحياة أثناء العلاج الكيميائي 52,53,61،XNUMX،XNUMX.

ومع ذلك ، فإن معظم المرضى يرفضون أو يواجهون صعوبات في إتمام صيام الماء ، ومن الصعب تبرير المخاطر المحتملة لنقص السعرات الحرارية والمغذيات الدقيقة المرتبطة به. الحمى القلاعية هي أنظمة غذائية مصممة طبياً منخفضة السعرات الحرارية (عادة ما بين 300 و 1,100 كيلو كالوري في اليوم) ، والسكريات والبروتينات التي تعيد خلق العديد من آثار الصيام المائي فقط ولكن مع امتثال أفضل للمريض وتقليل المخاطر الغذائية. 22,61,62. خلال مرض الحمى القلاعية ، يتلقى المرضى عادةً كميات غير محدودة من الماء ، وأجزاء صغيرة معيارية من مرق الخضار ، والشوربات ، والعصائر ، وألواح الجوز ، وشاي الأعشاب ، بالإضافة إلى مكملات المغذيات الدقيقة. في دراسة سريرية لثلاث دورات شهرية من مرض الحمى القلاعية لمدة 3 أيام في موضوعات صحية بشكل عام ، كان النظام الغذائي جيد التحمل وخفض الجذع وإجمالي الدهون في الجسم وضغط الدم ومستويات IGF5. في التجارب السريرية السابقة والجارية للأورام ، تم إجراء الصيام أو مرض الحمى القلاعية عادة كل 1-62 أسابيع ، على سبيل المثال ، بالاشتراك مع أنظمة العلاج الكيميائي ، وتراوحت مدتها بين 3 و 4 أيام. . الأهم من ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة (المستوى G1 أو أعلى ، وفقًا لمعايير المصطلحات العامة للأحداث السلبية) في هذه الدراسات.

الحمية الكيتونية

الحميات الكيتونية هي أنظمة غذائية تحتوي على نسبة طبيعية من السعرات الحرارية ، عالية الدهون ومنخفضة الكربوهيدرات 69,70،4. في دينار كويتي تقليدي ، تكون النسبة بين وزن الدهون والوزن المجمع للكربوهيدرات والبروتين 1: 0.5. وتجدر الإشارة إلى أن الحمى القلاعية هي أيضًا مولدة للكيتون لأنها تحتوي على نسبة عالية من الدهون ولديها القدرة على إحداث ارتفاعات كبيرة (1 مليمول لكل لتر) في مستويات أجسام الكيتون المنتشرة. في البشر ، يمكن أن يقلل KD أيضًا من مستويات IGF20 والأنسولين (بأكثر من 71 ٪ من القيم الأساسية) ، على الرغم من أن هذه التأثيرات تتأثر بمستويات وأنواع الكربوهيدرات والبروتين في النظام الغذائي. يمكن أن يقلل KDs من مستويات الجلوكوز في الدم ، لكنها تظل عادة ضمن المعدل الطبيعي (أي> 4.4 ملمول لكل لتر) 71.

والجدير بالذكر أن KDs قد تكون فعالة في منع الزيادة في الجلوكوز والأنسولين التي تحدث عادةً استجابة لمثبطات PI3K ، والتي تم اقتراحها للحد من فعاليتها. تقليديا ، تم استخدام KDs لعلاج الصرع المقاوم للحرارة ، وخاصة عند الأطفال. في نماذج الفئران ، تحفز الـ KDs تأثيرات مضادة للسرطان ، لا سيما في الورم الأرومي الدبقي. تشير الدراسات السريرية إلى أنه من المحتمل ألا يكون للـ KDs أي نشاط علاجي كبير عند استخدامها كعامل منفرد في مرضى السرطان ، وتشير إلى أنه يجب البحث عن الفوائد المحتملة لهذه الحميات جنبًا إلى جنب مع الأساليب الأخرى ، مثل العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاجات المضادة لتولد الأوعية ومثبطات PI72K و الحمى القلاعية

تم الإبلاغ عن KDs أن لها تأثيرات اعصاب في الأعصاب الطرفية وفي قرن آمون. ومع ذلك ، لا يزال يتعين تحديد ما إذا كان للـ KDs أيضًا تأثيرات سابقة للتكاثر مشابهة للصيام أو مرض الحمى القلاعية (الإطار 87,88) وما إذا كان يمكن استخدام KDs أيضًا لحماية الثدييات الحية من سمية العلاج الكيميائي. والجدير بالذكر أن التأثيرات التجديدية للصيام أو مرض الحمى القلاعية يبدو أنها تتضاعف من خلال التبديل من وضع التجويع والاستجابة ، والذي يتضمن انهيار المكونات الخلوية وموت العديد من الخلايا ، وفترة إعادة التغذية ، التي تخضع فيها الخلايا والأنسجة. إعادة الإعمار 1. نظرًا لأن KDs لا تفرض الدخول في وضع التجويع ، ولا تعزز الانهيار الكبير للمكونات والأنسجة داخل الخلايا ولا تتضمن فترة إعادة التغذية ، فمن غير المرجح أن تسبب نوع التجديد المنسق الذي لوحظ أثناء إعادة التغذية الحمى القلاعية.

تقييد السعرات الحرارية

في حين أن التقييد المزمن للسعرات الحرارية (CR) والوجبات الغذائية التي تفتقر إلى أحماض أمينية معينة تختلف اختلافًا كبيرًا عن الصيام الدوري ، إلا أنها تشترك مع الصيام ومرض الحمى القلاعية في تقييد انتقائي إلى حد ما في العناصر الغذائية ، ولها تأثيرات مضادة للسرطان. يتضمن CR عادة انخفاضًا مزمنًا بنسبة 81,89-112 ٪ في استهلاك الطاقة من مدخول السعرات الحرارية القياسي الذي من شأنه أن يسمح للفرد بالحفاظ على وزن طبيعي. إنه فعال للغاية في الحد من عوامل الخطر القلبية الوعائية وحدوث السرطان في الكائنات الحية النموذجية ، بما في ذلك الرئيسيات 20 ، 30 ، 113,114.

ومع ذلك ، يمكن أن يسبب CR آثارًا جانبية ، مثل تغيرات في المظهر الجسدي ، وزيادة حساسية البرد ، وانخفاض القوة ، وعدم انتظام الدورة الشهرية ، والعقم ، وفقدان الرغبة الجنسية ، وهشاشة العظام ، وبطء التئام الجروح ، وهوس الطعام ، والتهيج ، والاكتئاب. في مرضى السرطان ، هناك مخاوف كبيرة من أنه قد يؤدي إلى تفاقم سوء التغذية وأنه سيؤدي لا محالة إلى خسارة مفرطة في كتلة الجسم النحيل. يقلل CR مستويات الجلوكوز في الدم أثناء الصيام ، على الرغم من أنها تظل ضمن المعدل الطبيعي 18,113. في البشر ، لا يؤثر CR المزمنة على مستويات IGF116 ما لم يتم أيضًا تنفيذ تقييد معتدل للبروتين.

تشير الدراسات إلى أنه من خلال تقليل إشارات mTORC1 في خلايا Paneth ، فإن CR يعزز وظيفة الخلايا الجذعية الخاصة بها ، كما أنه يحمي الخلايا الجذعية المعوية الاحتياطية من تلف الحمض النووي 118,119 ، XNUMX ، ولكن من غير المعروف ما إذا كانت التأثيرات المؤيدة للتجدد في الأعضاء الأخرى قد أحدثتها أيضًا CR. وبالتالي ، تشير البيانات المتاحة إلى أن الصيام والحمى القلاعية يخلقان مظهرًا استقلابيًا وتجديديًا ووقائيًا متميزًا وربما أكثر فاعلية من ذلك الذي ينتجه KD أو CR.

الصيام وحالات الحمى القلاعية في العلاج: التأثيرات على مستويات الهرمون والمستقلبات

العديد من التغيرات في مستويات الهرمونات المنتشرة والمستقلبات التي يتم ملاحظتها عادة استجابة للصيام لديها القدرة على إحداث تأثيرات مضادة للأورام (أي انخفاض مستويات الجلوكوز ، IGF1 ، الأنسولين واللبتين وزيادة مستويات الأديبونكتين) 23,120,121،1،122 و / أو لحماية الأنسجة السليمة من الآثار الجانبية (أي انخفاض مستويات IGFXNUMX والجلوكوز). نظرًا لأن أجسام الكيتون يمكن أن تمنع هيستون ديستيلازس (HDACs) ، فإن الزيادة التي يسببها الصيام في أجسام الكيتون قد تساعد في إبطاء نمو الورم وتعزيز التمايز من خلال آليات التخلق المتوالي.

ومع ذلك ، فقد ثبت أن أسيتو أسيتات الجسم الكيتون يسرع ، بدلاً من تقليل ، نمو بعض الأورام ، مثل الأورام الميلانينية المصحوبة بطفرة BRAF123. تلك التغييرات التي يوجد لها أقوى دليل على دورها في التأثيرات المفيدة للصيام والحمى القلاعية ضد السرطان هي التخفيضات في مستويات IGF1 والجلوكوز. على المستوى الجزيئي ، يقلل الصيام أو مرض الحمى القلاعية من شلالات الإشارات داخل الخلايا بما في ذلك إشارات IGF1R AKT mTOR S6K و cAMP PKA ، ويزيد الالتهام الذاتي ، ويساعد الخلايا الطبيعية على تحمل الإجهاد ويعزز المناعة ضد السرطان.

مقاومة الإجهاد التفاضلي: زيادة تحمل العلاج الكيميائي

بعض خبراء تقويم الجينات الورمية للخميرة ، مثل Ras و Sch9 (تقويم العظام الوظيفي للثدييات S6K) ، قادرون على تقليل مقاومة الإجهاد في الكائنات الحية النموذجية. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الطفرات التي تنشط IGF27,28R أو RAS أو PI1KCA أو AKT ، أو التي تعطل PTEN ، موجودة في غالبية السرطانات البشرية. أدى هذا معًا إلى فرضية أن الجوع قد يتسبب في تأثيرات معاكسة في السرطان مقابل الخلايا الطبيعية من حيث قدرتها على تحمل ضغوط الخلايا ، بما في ذلك العلاج الكيميائي. بمعنى آخر ، يمكن أن يؤدي الجوع إلى تفاضل مقاومة الإجهاد (DSR) بين الخلايا الطبيعية والسرطانية.

وفقًا لفرضية DSR ، تستجيب الخلايا الطبيعية للمجاعة من خلال تقليل تنظيم التكاثر المرتبط بالتكوين الحيوي للريبوسوم و / أو جينات التجميع ، مما يجبر الخلايا على الدخول في وضع الصيانة الذاتية وحمايتها من الضرر الناجم عن العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعوامل السامة الأخرى. على النقيض من ذلك ، في الخلايا السرطانية ، يتم منع وضع الصيانة الذاتية هذا من خلال التغيرات السرطانية ، والتي تسبب تثبيطًا أساسيًا لمسارات الاستجابة للضغط 12 (الشكل 1). تمشيا مع نموذج DSR ، التجويع قصير المدى أو حذف الجين الورمي الأولي نظرائه (أي ، Sch9 أو كلاهما Sch9 و Ras2) زاد من حماية Saccharomyces cerevisiae ضد الإجهاد التأكسدي أو أدوية العلاج الكيميائي بما يصل إلى 100 ضعف مقارنة بخلايا الخميرة التي تعبر عن الجين الورمي النشط بشكل أساسي نظير Ras2val19.

تم الحصول على نتائج مماثلة في خلايا الثدييات: التعرض لوسائط منخفضة الجلوكوز يحمي خلايا الفئران الدبقية الأولية من السمية من بيروكسيد الهيدروجين أو سيكلوفوسفاميد (علاج كيميائي بروكسيد) لكنه لم يحمي الفئران والجرذان والأورام الدبقية البشرية وخطوط الخلايا السرطانية العصبية. تمشيا مع هذه الملاحظات ، يوم 2 زاد الصيام بشكل فعال من بقاء الفئران التي عولجت بجرعات عالية من الإيتوبوسيد مقارنة بالفئران غير الصائمة وزاد من بقاء الورم الأرومي العصبي allograftbearing الفئران مقارنة بالفئران غير الصائمة الحاملة للورم.

وجدت الدراسات اللاحقة أن انخفاض إشارات IGF1 استجابة للصيام يحمي الخلايا الدبقية والخلايا العصبية الأولية ، ولكن ليس الورم الدبقي وخلايا الورم الأرومي العصبي ، من السيكلوفوسفاميد ومن المركبات المؤيدة للأكسدة ويحمي الخلايا الليفية الجنينية للفأر من دوكسوروبيسين. الفئران التي تعاني من نقص IGF29 (LID) في الكبد ، والحيوانات المعدلة وراثيًا مع حذف جين Igf1 المشروط للكبد والتي تظهر انخفاضًا بنسبة 1٪ 70٪ في مستويات IGF80 المنتشرة (مستويات مماثلة لتلك التي تم تحقيقها عن طريق الصيام لمدة 1 ساعة في الفئران) 72،29,125 ، كانت محمية ضد ثلاثة من أصل أربعة عقاقير للعلاج الكيميائي تم اختبارها ، بما في ذلك دوكسوروبيسين.

أظهرت دراسات الأنسجة علامات اعتلال عضلي القلب الناجم عن دوكسوروبيسين في الفئران الضابطة المعالجة بالدوكسوروبيسين فقط ولكن ليس في الفئران ذات الجفن. في التجارب التي أجريت على الحيوانات الحاملة للورم الميلاني والتي عولجت بدوكسوروبيسين ، لم يلاحظ أي فرق من حيث تطور المرض بين الفئران الضابطة وفئران LID ، مما يشير إلى أن الخلايا السرطانية لم تكن محمية من العلاج الكيميائي عن طريق خفض مستويات IGF1. ومع ذلك ، مرة أخرى ، أظهرت الفئران الحاملة للورم LID ميزة بقاء ملحوظة مقارنةً بالحيوانات الضابطة نظرًا لقدرتها على تحمل سمية دوكسوروبيسين. وبالتالي ، بشكل عام ، أكدت هذه النتائج أن تقليل مستوى IGF29 هو آلية رئيسية يزيد من خلالها الصيام من تحمل العلاج الكيميائي.

تستخدم مثبطات الديكساميثازون و mTOR على نطاق واسع في علاج السرطان ، إما بسبب فعاليتها كمضادات للقيء و مكافحة allergics (أي ، الكورتيكوستيرويدات) أو لهم أنتيتومور الخصائص (أي الكورتيكوستيرويدات ومثبطات mTOR). ومع ذلك ، فإن أحد الآثار الجانبية الرئيسية والتي تحد من الجرعة بشكل متكرر هو فرط سكر الدم. تتفق مع فكرة أن زيادة الجلوكوز في PKA تأشير يقلل من مقاومة سمية أدوية العلاج الكيميائي 12,26,126،XNUMX،XNUMX ، كلاهما ديكساميثازون و يزيد الراباميسين من سمية دوكسوروبيسين في خلايا عضلة القلب والفئران. ومن المثير للاهتمام أنه كان من الممكن عكس هذه السمية عن طريق تقليل مستويات الجلوكوز المنتشرة من خلال الصيام أو حقن الأنسولين.

تقلل هذه التدخلات من نشاط PKA مع زيادة نشاط AMPK وبالتالي تنشيط EGR1 ، مما يشير إلى أن إشارات PKA cAMP تتوسط في DSR الناجم عن الصيام عبر EGR1 (المرجع 26). يعزز EGR1 أيضًا التعبير عن الببتيدات الواقية للقلب ، مثل الببتيد الأذيني الناتريوتريك (ANP) والببتيد الناتريوتريك من النوع B (BNP) في أنسجة القلب ، مما يساهم في مقاومة دوكسوروبيسين. علاوة على ذلك ، قد يحمي الصيام و / أو مرض الحمى القلاعية الفئران من اعتلال عضلة القلب الناجم عن دوكسوروبيسين عن طريق تعزيز الالتهام الذاتي ، مما قد يعزز الصحة الخلوية عن طريق تقليل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) من خلال القضاء على الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا وعن طريق إزالة الركام السام.

بالإضافة إلى تقليل السمية الناتجة عن العلاج الكيميائي في الخلايا وزيادة بقاء الفئران المعالجة بالعلاج الكيميائي ، فإن دورات الصيام تحفز تجديد نخاع العظام وتمنع تثبيط المناعة الناجم عن سيكلوفوسفاميد بطريقة مرتبطة بـ PKA و IGF1. وبالتالي ، تشير النتائج قبل السريرية المقنعة إلى إمكانية الصيام والحمى القلاعية في زيادة تحمل العلاج الكيميائي وتجنب الآثار الجانبية الرئيسية. نظرًا لأن البيانات السريرية الأولية تقدم مزيدًا من الدعم لهذه الإمكانات ، فإن هذه الدراسات قبل السريرية تبني أساسًا منطقيًا قويًا لتقييم الحمى القلاعية في التجارب السريرية العشوائية مع TEAEs كنقطة نهاية أولية.

التحسس التفاضلي للإجهاد: زيادة موت الخلايا السرطانية

إذا تم استخدامها بمفردها ، فإن معظم التدخلات الغذائية ، بما في ذلك الصيام ومرض الحمى القلاعية ، لها تأثيرات محدودة ضد تطور السرطان. وفقًا لفرضية التحسس التفاضلي للتوتر (DSS) ، فإن الجمع بين الصيام أو مرض الحمى القلاعية مع العلاج الثاني يعد أمرًا واعدًا أكثر. تتنبأ هذه الفرضية بأنه في حين أن الخلايا السرطانية قادرة على التكيف مع تركيز محدود من الأكسجين والمغذيات ، فإن العديد من أنواع الخلايا السرطانية غير قادرة على تنفيذ التغييرات التي من شأنها أن تسمح بالبقاء في البيئة السامة التي تفتقر إلى المغذيات الناتجة عن الجمع بين الصيام والعلاج الكيميائي ، على سبيل المثال. التجارب المبكرة في سرطان الثدي وسرطان الجلد و وجدت خلايا الورم الدبقي زيادة متناقضة في التعبير عن الجينات المرتبطة بالانتشار أو التكوين الحيوي للريبوسوم وجينات التجميع استجابة للصيام. كانت هذه التغييرات مصحوبة بتنشيط غير متوقع لـ AKT و S11,12K ، وميل لتوليد تلف ROS و DNA و توعية للأدوية المدمرة للحمض النووي (عبر DSS) 11.

نحن نعتبر مثل هذه الاستجابة غير الملائمة للخلايا السرطانية للظروف المتغيرة بما في ذلك انخفاض مستوى عامل النمو 1 الشبيه بالغلوكوز ومستويات الجلوكوز الناجمة عن الصيام أو مرض الحمى القلاعية كآلية رئيسية تقوم عليها أنتيتومور خصائص هذه التدخلات الغذائية وفائدتها المحتملة لفصل تأثيرات العلاجات المضادة للسرطان على الخلايا الطبيعية مقابل الخلايا الخبيثة 11,12 ، 1 (الشكل XNUMX). تماشياً مع فرضية DSS ، الدورات الدورية من الصيام أو الحمى القلاعية كافية لإبطاء نمو العديد من أنواع ورم الخلايا ، بدءًا من خطوط الخلايا السرطانية الصلبة إلى خلايا سرطان الدم الليمفاوي ، في الماوس ، والأهم من ذلك ، لتوعية الخلايا السرطانية بالعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي ومثبطات التيروزين كيناز (TKIs) 11,17,22,25,50,54،57,59,60,124,127,128،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX ، XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

من خلال تقليل توافر الجلوكوز وزيادة الأحماض الدهنية - يمكن للأكسدة أو الصيام أو الحمى القلاعية أيضًا أن تعزز التحول من التحلل الهوائي (تأثير واربورغ) إلى الفسفرة المؤكسدة للميتوكوندريا في الخلايا السرطانية ، وهو أمر ضروري للحفاظ على نمو الخلايا السرطانية في البيئة الأكثر فقرًا بالمغذيات. (الصورة 50). يؤدي هذا التبديل إلى زيادة إنتاج ROS نتيجة لزيادة نشاط الجهاز التنفسي للميتوكوندريا وقد ينطوي أيضًا على انخفاض في إمكانية الأكسدة الخلوية بسبب انخفاض تخليق الجلوتاثيون من تحلل السكر ومسار فوسفات البنتوز. يعمل التأثير المشترك لزيادة أنواع الأكسجين التفاعلية وتقليل الحماية المضادة للأكسدة على زيادة الإجهاد التأكسدي في الخلايا السرطانية وتضخيم نشاط العلاج الكيميائي. والجدير بالذكر ، نظرًا لأن النشاط العالي لتحلل السكر الذي يظهره إنتاج اللاكتات المرتفع ينبئ بالعدوانية والنزعة النقيلية في عدة أنواع من السرطان ، فإن التأثيرات المضادة لـ Warburg للصيام أو مرض الحمى القلاعية لديها القدرة على أن تكون فعالة بشكل خاص ضد السرطانات العدوانية والنقيلة.

بصرف النظر عن التغيير في التمثيل الغذائي ، فإن الصيام أو مرض الحمى القلاعية يؤدي إلى تغييرات أخرى يمكن أن تعزز DSS في خلايا سرطان البنكرياس. الصيام يزيد من مستويات التعبير متوازن ناقل النوكليوزيد 1 (ENT1) ، وهو ناقل الجيمسيتابين عبر غشاء البلازما ، مما يؤدي إلى تحسين نشاط هذا الدواء. في خلايا سرطان الثدي ، يتسبب الصيام في تعديل بوساطة SUMO128 و / أو SUMO2 بوساطة REV3 ، وبوليميراز DNA وبروتين ربط p1. يقلل هذا التعديل من قدرة REV53 على تثبيط p127 ، مما يؤدي إلى زيادة النسخ بوساطة p1 للجينات المؤيدة للاستماتة ، وفي النهاية ، إلى زوال الخلايا السرطانية (الشكل 53). يزيد الصيام أيضًا من قدرة TKIs التي يتم تناولها بشكل شائع على وقف نمو الخلايا السرطانية و / أو الموت عن طريق تعزيز تثبيط إشارات MAPK ، وبالتالي منع التعبير الجيني المعتمد على عامل النسخ E53F ولكن أيضًا عن طريق تقليل امتصاص الجلوكوز.

أخيرًا ، يمكن للصيام أن ينظم مستقبل اللبتين ومجرى مجراه تأشير من خلال مجال البروتين PR / SET 1 (PRDM1) وبالتالي يمنع بدء وعكس تطور الخلايا الليمفاوية الحادة للخلايا البائية والخلايا التائية سرطان الدم (الكل) ، ولكن ليس النخاعي الحاد سرطان الدم (AML) 55. ومن المثير للاهتمام ، أظهرت دراسة مستقلة أن سلائف الخلايا البائية تظهر حالة من التقييد المزمن في الجلوكوز وإمدادات الطاقة التي تفرضها عوامل النسخ PAX5 و IKZF1 (المرجع 130). وقد تبين أن الطفرات في الجينات التي تشفر هذين البروتينين ، والتي توجد في أكثر من 80٪ من حالات ما قبل الخلية B B ، تزيد من امتصاص الجلوكوز ومستويات ATP. ومع ذلك ، أدت إعادة تكوين PAX5 و IKZF1 في خلايا ما قبل B-ALL إلى أزمة طاقة وانهيار الخلية. إذا أخذنا مع الدراسة السابقة ، يشير هذا العمل إلى أن ALL قد تكون حساسة للمغذيات وتقييد الطاقة الذي يفرضه الصيام ، وربما يمثل مرشحًا سريريًا جيدًا لاختبار فاعلية الصيام أو مرض الحمى القلاعية.

والجدير بالذكر أنه من المحتمل أن العديد من أنواع الخلايا السرطانية ، بما في ذلك AML29 ، يمكن أن تكتسب مقاومة عن طريق التحايل على التغيرات الأيضية التي يفرضها الصيام أو مرض الحمى القلاعية ، وهو احتمال يزداد بسبب عدم التجانس الأيضي الذي يميز العديد من السرطانات. وبالتالي ، سيكون الهدف الرئيسي للمستقبل القريب هو تحديد أنواع السرطان الأكثر عرضة لهذه النظم الغذائية عن طريق المؤشرات الحيوية. من ناحية أخرى ، عندما يقترن الصيام بالعلاجات القياسية ، نادرًا ما يؤدي الصيام أو مرض الحمى القلاعية إلى اكتساب مقاومة في نماذج الفئران السرطانية ، كما أن مقاومة الصيام مع العلاج الكيميائي غير شائعة أيضًا في الدراسات في المختبر ، مما يؤكد أهمية تحديد العلاجات التي ، عندما يقترن بمرض الحمى القلاعية ، ينتج عنه تأثيرات سامة قوية ضد الخلايا السرطانية مع الحد الأدنى من السمية للخلايا والأنسجة الطبيعية 129،11,17,50,55،57,59,124،XNUMX،XNUMX،XNUMX،XNUMX.

تقوية المناعة ضد الأورام عن طريق الصيام أو مرض الحمى القلاعية

تشير البيانات الحديثة إلى أن الصيام أو مرض الحمى القلاعية في حد ذاتها ، وإلى حد كبير عندما يقترن بالعلاج الكيميائي ، يؤدي إلى توسع أسلاف اللمفاويات ويعزز ورم هجوم مناعي عبر آليات مختلفة 25,56,60,124،1،1،124,131. قلل مرض الحمى القلاعية من تعبير HO1 ، وهو بروتين يمنح الحماية ضد الأكسدة والاستماتة ، في الخلايا السرطانية في الجسم الحي ولكن تعبير HO8 المنتظم في الخلايا الطبيعية. يؤدي تنظيم HO124 في الخلايا السرطانية إلى التوسط في التحسس الكيميائي الناجم عن الحمى القلاعية عن طريق زيادة السمية الخلوية التي تعتمد على تسلل الخلايا الليمفاوية CD2 + ، والتي يمكن تسهيلها عن طريق تقليل تنظيم الخلايا التائية التنظيمية 56 (الشكل 2). دراسة أخرى أكدت قدرة الصيام أو الحمى القلاعية ومحاكيات CR على تحسين المراقبة المناعية المضادة للسرطان ، تشير إلى أن التأثيرات المضادة للسرطان في الصيام أو مرض الحمى القلاعية قد تنطبق على السرطانات المختصة بالتهام الذاتي ، ولكن ليس النقص في الالتهام الذاتي. أخيرًا ، أظهرت دراسة حديثة عن صيام يوم بديل لمدة أسبوعين في نموذج سرطان القولون بالفأر أنه من خلال تنشيط الالتهام الذاتي في الخلايا السرطانية ، يعمل الصيام على تقليل التعبير CD73 وبالتالي يقلل من إنتاج الأدينوزين المثبط للمناعة بواسطة الخلايا السرطانية. في النهاية ، تبين أن تقليل تنظيم CD60 عن طريق الصيام يمنع تحول البلاعم إلى النمط الظاهري المثبط للمناعة M73 (الشكل 2). على أساس هذه الدراسات ، من الجذاب التكهن بأن الحمى القلاعية يمكن أن تكون مفيدة بشكل خاص بدلاً من مثبطات نقاط التفتيش المناعية أو بالاشتراك معها ، أو لقاحات السرطان أو الأدوية الأخرى التي تحفز أنتيتومور مناعة ، بما في ذلك بعض العلاجات الكيميائية التقليدية.

الأنظمة الغذائية المضادة للسرطان في نماذج الفئران

بشكل عام ، تُظهر نتائج الدراسات قبل السريرية للصيام أو مرض الحمى القلاعية في نماذج سرطان الحيوان ، بما في ذلك نماذج السرطان النقيلي (الجدول 2) ، أن الصيام الدوري أو مرض الحمى القلاعية (FMD) يحققان تأثيرات مضادة للسرطان متعددة الاتجاهات وتقوي نشاط العلاج الكيميائي و TKIs أثناء ممارسة تأثيرات وقائية وتجديدية في أجهزة متعددة 22,25 ، 11,59. إن تحقيق نفس التأثيرات دون الصيام و / أو الحمى القلاعية يتطلب أولاً تحديد ثم استخدام عقاقير متعددة فعالة ومكلفة وكثيراً ما تكون سامة ، وربما يكون ذلك بدون ميزة إحداث حماية صحية للخلايا. من الجدير بالذكر أنه في دراستين على الأقل ، أثبت الصيام جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي أنه التدخل الوحيد القادر على تحقيق إما الانحدار الكامل للورم أو البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل في جزء ثابت من الحيوانات المعالجة XNUMX،XNUMX

تظهر KDs المزمنة أيضًا أ ورم تأثير تأخير النمو عند استخدامه كعلاج وحيد ، خاصة في نماذج الفئران المصابة بسرطان الدماغ 77,78,80،82,84,134،9،1،2،2. قللت الأورام الدبقية في الفئران التي تم الحفاظ عليها على KD المزمن من التعبير عن علامة نقص الأكسجة الكربونية الأنهيدراز 86 والعامل المحرض بنقص الأكسجة XNUMX؟ مصفوفة metalloproteinase XNUMX و vimentin) XNUMX. في نموذج الفأر داخل الجمجمة من الورم الدبقي ، أظهرت الفئران التي تغذت على KD زيادة الورم رد الفعل الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية التي تم توسطها أساسًا بواسطة خلايا CD8 + T. أظهر KDs تحسين نشاط كاربوبلاتين وسيكلوفوسفاميد والعلاج الإشعاعي في الورم الدبقي وسرطان الرئة و نماذج فأر الورم الأرومي العصبي 73 ، 75,135 ، 3. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت دراسة حديثة أن KD يمكن أن يكون مفيدًا جدًا بالاشتراك مع مثبطات PI72K. عن طريق منع الأنسولين تأشيرتعمل هذه العوامل على تعزيز تكسر الجليكوجين في الكبد وتمنع امتصاص الجلوكوز في العضلات الهيكلية ، مما يؤدي إلى حدوث عابر. فرط سكر الدم وإطلاق الأنسولين التعويضي من البنكرياس (ظاهرة تعرف باسم التغذية المرتدة للأنسولين). بدوره ، هذا رفع في مستويات الأنسولين ، التي يمكن أن تطول ، خاصة في المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين ، يعيد تنشيط PI3K mTOR تأشير in الأورام، وبالتالي يحد بشدة من فائدة مثبطات PI3K. أظهر KD أنه فعال للغاية في منع ردود فعل الأنسولين استجابة لهذه الأدوية ولتحسين نشاطها المضاد للسرطان في الفأر. أخيرًا ، وفقًا لدراسة أجريت في نموذج دنف الفئران الناجم عن ورم الفئران (أورام MAC16) ، يمكن أن تساعد الـ KD في منع فقدان الدهون وكتلة الجسم غير الدهنية لدى مرضى السرطان.

خفض CR الأورام السرطانية في نماذج سرطان الفئران الجينية ، ونماذج الفئران التي تحتوي على الأورام العفوية ونماذج الفئران السرطانية المستحثة بالسرطان ، وكذلك في القرود 91,92,97,98,101,102,104،106,108,109,136،138،57،6،139،15،XNUMX،XNUMX،XNUMX. على النقيض من ذلك ، وجدت دراسة أن CR من منتصف العمر يزيد في الواقع من حدوث أورام خلايا البلازما في CXNUMXBl / XNUMX الفئران. ومع ذلك ، في نفس الدراسة ، أدى CR أيضًا إلى إطالة العمر الأقصى بنسبة XNUMX ٪ تقريبًا ، وتعزى الزيادة الملحوظة في حدوث السرطان إلى زيادة طول عمر الفئران التي خضعت لـ CR ، وهو العمر الذي الورم الحاملة مات الفئران التي خضعت لـ CR ونسبة الورم الحاملة الفئران التي خضعت لـ CR التي ماتت. وهكذا ، خلص المؤلفون إلى أن CR ربما يؤخر الترويج و / أو تطور السرطانات اللمفاوية الموجودة. خلص التحليل التلوي الذي يقارن CR المزمنة مع CR المتقطع من حيث قدرتها على الوقاية من السرطان في القوارض إلى أن CR المتقطع أكثر فعالية في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا ، لكنه أقل فعالية في نماذج الفئران المستحثة كيميائيًا. تم عرض CR يتباطأ ورم النمو و / أو تمديد بقاء الفأر في نماذج مختلفة من الفئران السرطانية ، بما في ذلك سرطان المبيض والبنكرياس 140,94،81 والورم الأرومي العصبي.

الأهم من ذلك ، تحسين CR نشاط العلاج المضاد للسرطان في العديد من نماذج السرطان ، بما في ذلك نشاط الجسم المضاد لـ IGF1R (ganitumab) ضد سرطان البروستاتا 141 ، وسيكلوفوسفاميد ضد خلايا الورم الأرومي العصبي 135 وتثبيط الالتهام الذاتي في طعوم xenografts من HRAS-G12V الخلايا الطلائية للكلى الفأر المتحولة. ومع ذلك ، يبدو أن CR أو KD مع العلاجات المضادة للسرطان أقل فعالية من الصيام. وجدت دراسة على الفئران أنه ، على عكس الصيام وحده ، لم يكن CR وحده قادرًا على تقليل نمو الورم الدبقي GL100 الفأر تحت الجلد ، ومرة ​​أخرى ، على عكس الصيام قصير المدى ، لم يزيد CR وحده نشاط السيسبلاتين ضد 26T4 تحت الجلد. الورم 1. في نفس الدراسة ، أثبت الصيام أيضًا أنه أكثر فعالية بشكل كبير من CR و KD في زيادة تحمل دوكسوروبيسين. على الرغم من الصيام أو مرض الحمى القلاعية ، من المحتمل أن يعمل CR و KD على التداخل وتعديلهما تأشير من المحتمل أن تؤثر المسارات أو الصيام أو مرض الحمى القلاعية على مثل هذه الآليات بطريقة أكثر شدة خلال مرحلة حادة شديدة لمدة أقصاها بضعة أيام.

يمكن بعد ذلك مرحلة إعادة التغذية صالح استعادة التوازن للكائن الحي بأكمله ولكن أيضًا تنشيط وتنشيط الآليات التي يمكن أن تعزز التعرف على وإزالة ورم وتجديد الخلايا السليمة. CR و KD هي تدخلات مزمنة قادرة فقط على قمع مسار استشعار المغذيات بشكل معتدل ، ربما دون الوصول إلى عتبات معينة ضرورية لتحسين تأثيرات الأدوية المضادة للسرطان ، مع فرض عبء كبير وغالبًا ما يكون فقدان الوزن تدريجيًا. CR و KD كنظم غذائية مزمنة في مرضى السرطان يصعب تنفيذها ويحتمل أن تحمل مخاطر صحية. من المحتمل أن يؤدي CR إلى خسارة شديدة في كتلة الجسم النحيل وتقليل هرمونات الستيرويد وربما وظيفة المناعة. ترتبط أعراض التهاب الكبد المزمن أيضًا بآثار جانبية مشابهة وإن كانت أقل خطورة 142. وبالتالي ، فإن دورات الصيام الدوري ودورات مرض الحمى القلاعية التي تدوم أقل من 143 أيام مع العلاجات القياسية لديها قدرة عالية على تحسين علاج السرطان مع تقليل آثاره الجانبية. والجدير بالذكر أنه سيكون من المهم دراسة تأثير الجمع بين أمراض الحمية القلبية الوعائية والحالات المزمنة المزمنة و العلاجات القياسية ، خاصة لعلاج السرطانات الشديدة مثل الورم الدبقي.

الصيام والحمى القلاعية في الوقاية من السرطان

تدعم الدراسات والدراسات الوبائية على الحيوانات ، بما في ذلك القرود 108,109,144 ، 115 ، 6,8,9,15 ، والبشر فكرة أن CR المزمن والصيام الدوري و / أو الحمى القلاعية يمكن أن يكون لهما آثار وقائية من السرطان لدى البشر. ومع ذلك ، يصعب تنفيذ الاستجابة السريعة في عموم السكان بسبب مشكلات الامتثال والآثار الجانبية المحتملة. وهكذا ، في حين أن التوصيات القائمة على الأدلة للأطعمة التي يجب تفضيلها (أو تجنبها) وكذلك توصيات نمط الحياة لتقليل مخاطر الإصابة بالسرطان قد أصبحت راسخة ، فإن الهدف الآن هو تحديد ، وربما ، توحيد المعايير بشكل دوري جيد التحمل. النظم الغذائية ذات الآثار الجانبية المنخفضة أو بدون آثار جانبية وتقييم فعاليتها في الوقاية من السرطان في الدراسات السريرية.

كما نوقش سابقًا ، تسبب دورات الحمى القلاعية (FMD) تقليل تنظيم IGF1 والجلوكوز وتنظيم أجسام IGFBP1 والكيتون ، وهي تغييرات مشابهة لتلك التي يسببها الصيام نفسه وهي مؤشرات حيوية للاستجابة الصيام. عندما C22Bl / 57 الفئران (التي تتطور بشكل عفوي الأورام، في المقام الأول الأورام اللمفاوية ، مع تقدمهم في العمر) تم إطعامهم بمثل هذا النوع من مرض الحمى القلاعية لمدة 4 أيام مرتين في الشهر بدءًا من منتصف العمر واتباع نظام غذائي شهي في الفترة بين دورات مرض الحمى القلاعية ، تم تقليل حدوث الأورام من حوالي 70 ٪ في الفئران في المجموعة الضابطة حوالي 40٪ في الفئران في مجموعة الحمى القلاعية (انخفاض إجمالي بنسبة 43٪) 22. بالإضافة إلى ذلك ، أرجأ مرض الحمى القلاعية حدوث الوفيات المرتبطة بالأورام لأكثر من 3 أشهر ، وكان عدد الحيوانات المصابة بآفات غير طبيعية متعددة أعلى بثلاثة أضعاف في المجموعة الضابطة منه في فئران الحمى القلاعية ، مما يشير إلى أن العديد الأورام في الفئران الحمى القلاعية كانت أقل عدوانية أو حميدة.

وجدت دراسة سابقة عن صيام اليوم المتبادل ، والتي أجريت على الفئران في منتصف العمر لمدة 4 أشهر ، أن الصيام يقلل من الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية ، مما رفعها من 33 ٪ (للفئران الضابطة) إلى 0 ٪ (في الصيام. الحيوانات) 145 ، على الرغم من قصر مدة الدراسة ، فمن غير المعروف ما إذا كان نظام الصيام هذا يمنع أو يؤخر ببساطة ورم بداية. علاوة على ذلك ، يفرض صيام اليوم البديل 15 يومًا في الشهر من الصيام الكامل للمياه فقط ، بينما في تجربة FMD الموصوفة أعلاه ، تم وضع الفئران على نظام غذائي يوفر كمية محدودة من الطعام لمدة 8 أيام فقط في الشهر. في البشر ، تبين أن 3 دورات من مرض الحمى القلاعية لمدة 5 أيام مرة واحدة في الشهر تقلل من السمنة في منطقة البطن وعلامات الالتهاب وكذلك مستويات IGF1 والجلوكوز في الأشخاص الذين لديهم مستويات مرتفعة من هذه العلامات ، مما يشير إلى أن الاستخدام الدوري للحمى القلاعية يمكن أن يكون محتملًا. التأثيرات الوقائية للسرطان المرتبط بالسمنة أو الالتهاب ، ولكن أيضًا السرطانات الأخرى في البشر ، كما ثبت بالنسبة للفئران.

لذلك ، فإن النتائج الواعدة للدراسات قبل السريرية مقترنة بالبيانات السريرية حول تأثير مرض الحمى القلاعية على عوامل الخطر لـ الشيخوخة المرتبطة الأمراض ، بما في ذلك السرطان 62 ، تقدم الدعم للدراسات العشوائية المستقبلية حول مرض الحمى القلاعية كأداة فعالة محتملة للوقاية من السرطان ، بالإضافة إلى غيره الشيخوخة المرتبطة الحالات المزمنة عند البشر.

قابلية التطبيق السريري في علم الأورام

تم نشر أربع دراسات جدوى للصيام ومرض الحمى القلاعية في المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي اعتبارًا من اليوم 52,53,58,61،10،140،56. في سلسلة حالة من 58 مرضى تم تشخيص إصابتهم بأنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك سرطان الثدي والبروستاتا والمبيض والرحم والرئة والمريء ، والذين صاموا طواعية لمدة تصل إلى 13 ساعة قبل العلاج الكيميائي و / أو حتى 2 ساعة بعد العلاج الكيميائي ، لم تحدث آثار جانبية كبيرة عن صوم نفسه غير الجوع والدوار (2). أولئك المرضى (ستة) الذين خضعوا للعلاج الكيميائي مع وبدون صيام أبلغوا عن انخفاض كبير في التعب والضعف والأحداث العكسية المعدية المعوية أثناء الصيام. بالإضافة إلى ذلك ، في المرضى الذين يمكن تقييم تطور السرطان لديهم ، لم يمنع الصيام انخفاض حجم الورم الناتج عن العلاج الكيميائي أو في علامات الورم. في دراسة أخرى ، تم اختيار 24 امرأة مصابات بـ HER52 (المعروف أيضًا باسم ERBBXNUMX) سلبيًا ، وسرطان الثدي في المرحلة الثانية / الثالثة يتلقين العلاج الكيميائي المساعد الجديد ، والأدرياميسين وسيكلوفوسفاميد (TAC) بشكل عشوائي للصيام (الماء فقط) XNUMX ساعة قبل وبعد بدء العلاج الكيميائي أو للتغذية وفقًا للإرشادات القياسية XNUMX.

كان الصيام قصير الأمد جيد التحمل وقلل من الانخفاض في متوسط ​​عدد كريات الدم الحمراء وخلايا الصفيحات بعد 7 أيام من العلاج الكيميائي. من المثير للاهتمام ، في هذه الدراسة ، أن مستويات H2AX (علامة لتلف الحمض النووي) زادت 30 دقيقة بعد العلاج الكيميائي في الكريات البيض من المرضى غير الصائمين ولكن ليس في المرضى الذين صاموا. في تصعيد جرعة الصيام في المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي على أساس البلاتين ، تم اختيار 20 مريضًا (الذين عولجوا بشكل أساسي إما من سرطان الظهارة البولية أو المبيض أو سرطان الثدي) للصيام لمدة 24 أو 48 أو 72 ساعة (مقسمة على 48 ساعة قبل العلاج الكيميائي و 24 ساعة بعد العلاج الكيميائي 53. تم استيفاء معايير الجدوى (التي تم تحديدها على أنها ثلاثة أو أكثر من ستة مواضيع في كل مجموعة تستهلك 200 كيلو كالوري في اليوم خلال فترة الصيام دون زيادة السمية). السميات المتعلقة بالصيام كانوا دائما في الصف 2 أو أقل ، وأكثرها شيوعًا التعب والصداع و دوخة. كما في الدراسة السابقة ، يمكن أيضًا اكتشاف انخفاض تلف الحمض النووي (كما تم الكشف عنه بواسطة فحص المذنب) في الكريات البيض من الأشخاص الذين صاموا لمدة 48 ساعة على الأقل (مقارنة بالأشخاص الذين صاموا لمدة 24 ساعة فقط) في هذه التجربة الصغيرة. بالإضافة إلى ذلك ، تم توثيق اتجاه غير مهم نحو قلة العدلات الأقل من الدرجة 3 أو الدرجة 4 في المرضى الذين صاموا لمدة 48 و 72 ساعة مقابل أولئك الذين صاموا لمدة 24 ساعة فقط.

في الآونة الأخيرة ، تم إجراء تجربة إكلينيكية عشوائية متقاطعة لتقييم آثار مرض الحمى القلاعية على جودة الحياة والآثار الجانبية للعلاج الكيميائي في إجمالي 34 مريضًا مصابين بسرطان الثدي أو المبيض. يتكون مرض الحمى القلاعية من يوميا السعرات الحرارية المتناولة أقل من 400 سعرة حرارية ، في المقام الأول عن طريق العصائر والمرق ، تبدأ من 36 إلى 48 ساعة قبل بداية العلاج الكيميائي وتستمر حتى 24 ساعة بعد نهاية العلاج الكيميائي. في هذه الدراسة ، منع نظام الحمى القلاعية (FMD) من انخفاض جودة الحياة الناجم عن العلاج الكيميائي كما قلل من التعب. مرة أخرى ، لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة من مرض الحمى القلاعية. تجري حاليًا العديد من التجارب السريرية الأخرى لمرض الحمى القلاعية جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي أو مع أنواع أخرى من العلاجات النشطة في المستشفيات الأمريكية والأوروبية ، بشكل أساسي في المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان الثدي أو البروستاتا. هذه إما دراسات سريرية أحادية الذراع لتقييم سلامة وجدوى مرض الحمى القلاعية أو دراسات سريرية عشوائية تركز إما على تأثير الحمى القلاعية على سمية العلاج الكيميائي أو على جودة حياة المرضى أثناء العلاج الكيميائي نفسه. إجمالاً ، سجلت هذه الدراسات الآن أكثر من 63,65 مريض ، ومن المتوقع أن تصبح نتائجها الأولى متاحة في عام 68.

التحديات في العيادة

لا تخلو دراسة الصيام الدوري أو مرض الحمى القلاعية في علم الأورام من المخاوف ، لا سيما فيما يتعلق باحتمال أن هذا النوع من النظام الغذائي يمكن أن يعجل سوء التغذية ، ساركوبينيا ، و دنف في المرضى المهيئين أو الضعفاء (على سبيل المثال ، المرضى الذين يصابون بفقدان الشهية نتيجة للعلاج الكيميائي) 18,19،3. ومع ذلك ، لم يتم الإبلاغ عن حالات فقدان الوزن الشديد (فوق الدرجة 18,19,146) أو سوء التغذية في الدراسات السريرية للصيام مع العلاج الكيميائي المنشور حتى الآن ، والمرضى الذين عانوا من فقدان الوزن أثناء الصيام استعادوا وزنهم عادة قبل دورة لاحقة بدون ضرر يمكن اكتشافه. ومع ذلك ، نوصي بأن تكون التقييمات الدورية لفقدان الشهية والحالة التغذوية باستخدام مناهج المعيار الذهبي 150 ، XNUMX ، XNUMX ، XNUMX جزءًا لا يتجزأ من هذه الدراسات وأن يتم تصحيح أي خلل تغذوي ناتج عن المرضى الذين يخضعون للصيام و / أو مرض الحمى القلاعية بسرعة.

استنتاجات

يظهر الصيام الدوري أو مرض الحمى القلاعية باستمرار تأثيرات قوية مضادة للسرطان في نماذج سرطان الفئران بما في ذلك القدرة على تحفيز العلاج الكيميائي الإشعاعي و TKIs وتحفيز المناعة المضادة للسرطان. تعد دورات الحمى القلاعية أكثر جدوى من الأنظمة الغذائية المزمنة لأنها تسمح للمرضى بتناول الطعام بانتظام خلال الحمى القلاعية ، والحفاظ على نظام غذائي طبيعي بين الدورات ولا تؤدي إلى فقدان الوزن الشديد وربما آثار ضارة على جهاز المناعة والغدد الصماء. والجدير بالذكر ، كعلاجات قائمة بذاتها ، قد يُظهر الصيام الدوري أو دورات مرض الحمى القلاعية فعالية محدودة ضد الأورام المستقرة. في الواقع ، يؤثر الصيام أو مرض الحمى القلاعية في الفئران على تطور عدد من السرطانات بشكل مشابه للعلاج الكيميائي ، ولكن نادرًا ما تتطابق مع التأثير الذي تم الحصول عليه بالاشتراك مع أدوية السرطان التي يمكن أن تؤدي إلى البقاء على قيد الحياة بدون السرطان. وبالتالي ، فإننا نقترح أن الجمع بين دورات الحمى القلاعية الدورية مع العلاجات القياسية هو الذي يحمل أعلى احتمالية لتعزيز البقاء على قيد الحياة الخالية من السرطان لدى المرضى ، كما هو مقترح من قبل نماذج الفئران (الشكل 11,59).

قد يكون هذا المزيج فعالًا بشكل خاص لعدة أسباب: أولاً ، يمكن أن تكون أدوية السرطان والعلاجات الأخرى فعالة ، لكن جزءًا من المرضى لا يستجيب لأن الخلايا السرطانية تتبنى استراتيجيات أيضية بديلة تؤدي إلى البقاء على قيد الحياة. يصعب الحفاظ على أوضاع التمثيل الغذائي البديلة هذه في ظل ظروف الصيام أو مرض الحمى القلاعية بسبب أوجه القصور أو التغيرات في الجلوكوز وبعض الأحماض الأمينية والهرمونات وعوامل النمو ، وكذلك في مسارات أخرى غير معروفة تؤدي إلى موت الخلايا. ثانيًا ، الصيام أو مرض الحمى القلاعية يمكن أن يمنع أو يقلل من اكتساب المقاومة. ثالثًا ، الصيام أو مرض الحمى القلاعية يحمي الخلايا والأعضاء السليمة من الآثار الجانبية التي تسببها مجموعة متنوعة من أدوية السرطان. على أساس الأدلة قبل السريرية والسريرية على الجدوى والأمان والفعالية (في تقليل IGF1 ، الدهون الحشوية و عوامل الخطر القلبية الوعائية) ، تظهر الحمى القلاعية أيضًا كنهج غذائي قابل للتطبيق يجب دراسته في الوقاية من السرطان. سيكون التحدي المستقبلي المهم هو تحديد هؤلاء الأورام هم أفضل المرشحين للاستفادة من الصيام أو مرض الحمى القلاعية. حتى في أنواع السرطان التي يبدو أنها أقل استجابة للصيام أو مرض الحمى القلاعية ، قد يظل من الممكن تحديد آليات المقاومة والتدخل بأدوية قادرة على عكس تلك المقاومة. على العكس من ذلك ، يجب توخي مزيد من الحذر مع الأنواع الأخرى من الحميات ، خاصةً إذا كانت عالية السعرات الحرارية ، لأنها قد تؤدي إلى تفاقمها وعدم تثبيطها. نمو لبعض أنواع السرطان. على سبيل المثال ، يزيد دينار نمو لنموذج سرطان الجلد مع BRAF متحور في الفئران ، وتم الإبلاغ أيضًا عن تسريع تطور المرض في نموذج AML الفأري.

علاوة على ذلك ، من الضروري تطبيق الحمى القلاعية مع فهم آليات العمل ، منذ فعاليتها إذا تم تطبيقه بشكل غير صحيح يمكن أن تولد آثارا سلبية. على سبيل المثال ، عندما تم صيام الفئران ومعالجتها بمسرطن قوي قبل إعادة التغذية ، أدى ذلك إلى نمو بؤر شاذة في الكبد والقولون و المستقيم بالمقارنة مع الفئران غير الصائمة 151,152،XNUMX. على الرغم من أن الآليات التي ينطوي عليها هذا التأثير غير مفهومة ، وربما لم ينتج عن هذه البؤر الأورام، تشير هذه الدراسات إلى أن فترة لا تقل عن 24 48 ساعة بين العلاج الكيميائي والعودة إلى النظام الغذائي الطبيعي أمر مهم لتجنب الجمع بين إشارات إعادة النمو الموجودة أثناء إعادة التغذية بعد الصيام مع مستويات عالية من الأدوية السامة مثل العلاج الكيميائي. تدعم الدراسات السريرية للصيام أو مرض الحمى القلاعية في المرضى الذين يخضعون للعلاج الكيميائي جدواه وسلامته العامة. في تجربة عشوائية صغيرة الحجم شملت 52,53,58,61 مريضًا ، ساعد مرض الحمى القلاعية المرضى في الحفاظ على جودة حياتهم أثناء العلاج الكيميائي وتقليل التعب. بالإضافة إلى ذلك ، تشير البيانات الأولية إلى إمكانية تقليل الصيام أو الحمى القلاعية الناجم عن العلاج الكيميائي تلف الحمض النووي في الخلايا السليمة عند المرضى.

ستوفر الدراسات السريرية الجارية لحالات مرض الحمى القلاعية في مرضى السرطان 63,65،68-XNUMX إجابات أكثر صلابة حول ما إذا كان وصف الحمى القلاعية الدورية جنبًا إلى جنب مع العوامل التقليدية المضادة للسرطان يساعد في تحسين تحمل الأخير ونشاطه. من المهم مراعاة أن الحمى القلاعية لن تكون فعالة في الحد من الآثار الجانبية لعلاجات السرطان في جميع المرضى ولن تعمل أيضًا على تحسين فعالية جميع العلاجات ، ولكن لديها إمكانات كبيرة للقيام بذلك على الأقل لجزء وربما لجزء كبير من المرضى والأدوية. لا ينبغي تسجيل المرضى الذين يعانون من الضعف أو سوء التغذية أو المرضى المعرضين لخطر سوء التغذية في الدراسات السريرية للصيام أو مرض الحمى القلاعية ، ويجب مراقبة الحالة التغذوية للمريض وفقدان الشهية بعناية خلال التجارب السريرية. ملائم تناول البروتينات والأحماض الدهنية الأساسية والفيتامينات و المعادن مجتمعة ، حيثما أمكن ، مع نشاط بدني خفيف و / أو معتدل يهدف إلى زيادة العضلات كتلة يجب تطبيقه بين دورات الصيام أو مرض الحمى القلاعية من أجل الحفاظ على كتلة جسم نحيف صحية. سيعظم هذا النهج الغذائي متعدد الوسائط من فوائد الصيام أو مرض الحمى القلاعية بينما يحمي المرضى في نفس الوقت من سوء التغذية.

المراجع: