الاكتئاب هو أحد أكثر مشكلات الصحة العقلية شيوعًا في الولايات المتحدة. تشير الأبحاث الحالية إلى أن الاكتئاب ينتج عن مجموعة من الجوانب الجينية والبيولوجية والبيئية والنفسية. الاكتئاب هو اضطراب نفسي كبير في جميع أنحاء العالم مع ضغوط اقتصادية ونفسية كبيرة على المجتمع. لحسن الحظ ، يمكن علاج الاكتئاب ، حتى في أشد الحالات. كلما بدأ العلاج مبكرًا ، كان العلاج أكثر فاعلية.

ونتيجة لذلك ، هناك حاجة إلى مؤشرات حيوية قوية من شأنها أن تساعد في تحسين التشخيص من أجل تسريع عملية اكتشاف الدواء و / أو الدواء لكل مريض مصاب بالاضطراب. هذه مؤشرات فسيولوجية محيطية موضوعية يمكن استخدام وجودها للتنبؤ باحتمالية ظهور أو وجود الاكتئاب ، أو التقسيم الطبقي وفقًا للشدة أو الأعراض ، أو تشير إلى التنبؤ والتنبؤ أو مراقبة الاستجابة للتدخلات العلاجية. الغرض من المقالة التالية هو إظهار الرؤى الحديثة والتحديات الحالية والآفاق المستقبلية فيما يتعلق باكتشاف مجموعة متنوعة المؤشرات الحيوية للاكتئاب وكيف يمكن أن تساعد في تحسين التشخيص والعلاج.

المؤشرات الحيوية للاكتئاب: الرؤى الحديثة والتحديات الحالية والتوقعات المستقبلية

ملخص

لقد أوضحت مجموعة كبيرة من الأبحاث تورط المئات من المؤشرات الحيوية المفترضة للاكتئاب ، ولكنها لم توضح بشكل كامل أدوارها في مرض الاكتئاب أو تحدد ما هو غير طبيعي في أي المرضى وكيف يمكن استخدام المعلومات البيولوجية لتعزيز التشخيص والعلاج والتشخيص. يرجع هذا النقص في التقدم جزئيًا إلى طبيعة الاكتئاب وعدم تجانسه ، جنبًا إلى جنب مع عدم التجانس المنهجي في الأدبيات البحثية والمجموعة الكبيرة من المؤشرات الحيوية ذات الإمكانات ، والتي غالبًا ما يختلف التعبير عنها وفقًا للعديد من العوامل. نقوم بمراجعة الأدبيات المتاحة ، والتي تشير إلى أن العلامات المشاركة في العمليات الالتهابية والتغذية العصبية والتمثيل الغذائي ، وكذلك مكونات جهاز الناقل العصبي والغدد الصم العصبية ، تمثل مرشحين واعدين للغاية. يمكن قياسها من خلال التقييمات الوراثية والتخلقية ، والنسخية ، والبروتينية ، والأيضية ، والتصوير العصبي. مطلوب الآن استخدام مناهج جديدة وبرامج بحثية منهجية لتحديد ما إذا كانت المؤشرات الحيوية يمكن استخدامها للتنبؤ بالاستجابة للعلاج وتقسيم المرضى إلى علاجات محددة ووضع أهداف للتدخلات الجديدة. نستنتج أن هناك الكثير من الأمل للحد من عبء الاكتئاب من خلال زيادة تطوير وتوسيع سبل البحث هذه.

: الكلمات المفتاحية اضطراب المزاج ، واضطراب الاكتئاب الشديد ، والالتهاب ، والاستجابة للعلاج ، والطبقية ، والطب الشخصي

المُقدّمة

التحديات في الصحة العقلية واضطرابات المزاج

على الرغم من أن الطب النفسي يحمل عبئًا مرتبطًا بالمرض أكبر من أي فئة تشخيصية طبية أخرى ، 1 لا يزال هناك تفاوت في التقدير بين الصحة الجسدية والعقلية عبر العديد من المجالات بما في ذلك تمويل البحث 2 والنشر .3 من بين الصعوبات التي تواجه الصحة العقلية نقص الإجماع المحيط بالتصنيف والتشخيص والعلاج الذي ينبع من الفهم غير الكامل للعمليات الكامنة وراء هذه الاضطرابات. يتضح هذا بشكل كبير في اضطرابات المزاج ، وهي الفئة التي تشكل أكبر عبء منفرد في الصحة العقلية .3 اضطراب المزاج الأكثر انتشارًا ، اضطراب الاكتئاب الشديد (MDD) ، هو مرض معقد وغير متجانس قد يعاني منه ما يصل إلى 60٪ من المرضى. درجة معينة من مقاومة العلاج التي تطيل وتزيد من سوء النوبات .4 بالنسبة لاضطرابات المزاج ، وفي المجال الأوسع للصحة العقلية ، من المرجح أن تتحسن نتائج العلاج من خلال اكتشاف أنواع فرعية قوية ومتجانسة ضمن (وعبر) فئات التشخيص ، والتي من خلالها يتم العلاج يمكن أن تكون طبقية. وإدراكًا لذلك ، فإن المبادرات العالمية لتحديد الأنواع الفرعية الوظيفية جارية الآن ، مثل معايير مجال البحث .5 وقد افترض أن العلامات البيولوجية هي مرشحة ذات أولوية لتصنيف الاضطرابات النفسية.

تحسين الاستجابة لعلاجات الاكتئاب

على الرغم من وجود مجموعة واسعة من خيارات العلاج للاكتئاب الشديد ، إلا أن ما يقرب من ثلث المرضى المصابين بالاضطراب الاكتئابي الرئيسي يحققون هدأة حتى عند تلقي العلاج الأمثل بمضادات الاكتئاب وفقًا لإرشادات الإجماع واستخدام الرعاية القائمة على القياس ، ويبدو أن معدلات الاستجابة للعلاج تنخفض مع كل علاج جديد .7 علاوة على ذلك ، يرتبط الاكتئاب المقاوم للعلاج (TRD) بزيادة الضعف الوظيفي والوفيات والمراضة والنوبات المتكررة أو المزمنة على المدى الطويل. النتائج الإجمالية في الاكتئاب. على الرغم من العبء الكبير المنسوب إلى إدارة البحوث التقنية ، إلا أن الأبحاث في هذا المجال كانت قليلة. لم يتم توحيد تعريفات TRD ، على الرغم من المحاولات السابقة: 8,9 تتطلب بعض المعايير تجربة علاجية واحدة فقط تفشل في تحقيق انخفاض في درجة الأعراض بنسبة 4 ٪ (من مقياس معتمد لشدة الاكتئاب) ، بينما تتطلب معايير أخرى عدم تحقيق مغفرة كاملة أو عدم الاستجابة لاثنين على الأقل من مضادات الاكتئاب التي تم تجربتها بشكل كافٍ من فئات مختلفة ضمن حلقة ما ليتم اعتبارها TRD.50 ، 4,10 علاوة على ذلك ، يتم تحسين التدريج والتنبؤ بمقاومة العلاج عن طريق إضافة السمات السريرية الرئيسية للشدة والإزمان إلى عدد العلاجات الفاشلة .9,11،XNUMX ومع ذلك ، فإن هذا التناقض في التعريف يجعل تفسير الأدبيات البحثية حول TRD مهمة أكثر تعقيدًا.

من أجل تحسين الاستجابة للعلاجات ، من الواضح أنه من المفيد تحديد عوامل الخطر التنبؤية لعدم الاستجابة. تم وصف بعض المؤشرات العامة على TRD ، بما في ذلك عدم وجود مغفرة كاملة بعد النوبات السابقة ، والقلق المرضي المصاحب ، والانتحار والظهور المبكر للاكتئاب ، وكذلك الشخصية (خاصة الانبساط المنخفض ، والاعتماد المنخفض على المكافأة والعصابية العالية) والعوامل الوراثية. يتم دعم هذه النتائج من خلال المراجعات التي تم تجميع الأدلة بشكل منفصل عن العلاج الدوائي 12 والعلاج النفسي 13 للاكتئاب. تُظهر مضادات الاكتئاب والعلاجات السلوكية المعرفية فعالية قابلة للمقارنة تقريبًا ، ولكن نظرًا لاختلاف آليات عملها ، فمن المتوقع أن يكون لها تنبؤات مختلفة للاستجابة. في حين أن الصدمات المبكرة ارتبطت منذ فترة طويلة بالنتائج السريرية الضعيفة والاستجابات المنخفضة للعلاج ، تشير 14 مؤشراً مبكراً إلى أن الأشخاص الذين لديهم تاريخ من صدمات الطفولة قد يستجيبون بشكل أفضل للعلاجات النفسية أكثر من العلاجات الدوائية. وصل التقسيم الطبقي للعلاج إلى الممارسة السريرية

تركز هذه المراجعة على الدليل الذي يدعم فائدة المؤشرات الحيوية كأدوات سريرية مفيدة محتملة لتعزيز الاستجابة العلاجية للاكتئاب.

المؤشرات الحيوية: الأنظمة والمصادر

توفر المؤشرات الحيوية هدفًا محتملاً لتحديد مؤشرات الاستجابة للتدخلات المختلفة .19 تشير الأدلة حتى الآن إلى أن الواسمات التي تعكس نشاط الالتهابات والناقلات العصبية والتغذية العصبية والأنظمة العصبية الصماوية والتمثيل الغذائي قد تكون قادرة على التنبؤ بنتائج الصحة العقلية والبدنية لدى الأفراد المصابين بالاكتئاب حاليًا ، ولكن هناك الكثير من التناقض بين النتائج .20 في هذه المراجعة ، نركز على هذه الأنظمة البيولوجية الخمسة.

للوصول إلى فهم كامل للمسارات الجزيئية ومساهمتها في الاضطرابات النفسية ، أصبح من المهم الآن تقييم "المستويات" البيولوجية المتعددة ، في ما يُشار إليه عمومًا باسم نهج "الوميكس" (21). المستويات البيولوجية التي يمكن عندها تقييم كل نظام من الأنظمة الخمسة ، والمصادر المحتملة للعلامات التي يمكن إجراء هذه التقييمات بناءً عليها. ومع ذلك ، لاحظ أنه بينما يمكن فحص كل نظام عند كل مستوى من مستويات omics ، فإن المصادر المثلى للقياس تختلف بوضوح في كل مستوى. على سبيل المثال ، يوفر التصوير العصبي منصة للتقييم غير المباشر لبنية الدماغ أو وظيفته ، بينما تقوم فحوصات البروتين في الدم بتقييم العلامات بشكل مباشر. تحظى علم الترانسكريبتوميات 1 وعلم الأيض 22 بشعبية متزايدة ، وتقدم تقييمًا لأعداد ضخمة محتملة من الواسمات ، ويحاول مشروع الميكروبيوم البشري الآن تحديد جميع الكائنات الحية الدقيقة وتكوينها الجيني داخل البشر .23 تعزز التقنيات الجديدة قدرتنا على قياس هذه ، بما في ذلك من خلال مصادر إضافية ؛ على سبيل المثال ، يمكن الآن فحص الهرمونات مثل الكورتيزول في الشعر أو الأظافر (توفير مؤشر مزمن) أو العرق (توفير قياس مستمر) ، وكذلك في الدم والسائل النخاعي والبول واللعاب.

بالنظر إلى عدد المصادر والمستويات والأنظمة المفترضة المشاركة في الاكتئاب ، فليس من المستغرب أن يكون مقياس المؤشرات الحيوية ذات الإمكانات الانتقالية واسع النطاق. على وجه الخصوص ، عند النظر في التفاعلات بين الواسمات ، ربما يكون من غير المحتمل أن يؤدي فحص المؤشرات الحيوية المفردة في عزلة إلى نتائج مثمرة لتحسين الممارسة السريرية. اقترح Schmidt et al استخدام لوحات العلامات الحيوية ، وبعد ذلك ، حدد Brand et al مسودة لوحة استنادًا إلى الأدلة السريرية وما قبل السريرية السابقة لـ MDD ، وحدد 26 هدفًا للعلامة الحيوية ، نادرًا ما يكون كل منها علامة واحدة. وهي تشمل انخفاض حجم المادة الرمادية (في منطقة الحصين ، وقشرة الفص الجبهي ، والعقد القاعدية) ، وتغيرات الدورة اليومية ، وفرط الكورتيزول ، والتمثيلات الأخرى لفرط نشاط محور الغدة النخامية (HPA) ، واختلال الغدة الدرقية ، وانخفاض الدوبامين ، والنورادرينالين ، أو حمض 27-هيدروكسي إندوليتيك. ، زيادة الجلوتامات ، زيادة ديسموتاز الفائق وبيروكسيد الدهون ، الأدينوزين الدوري المخفف 16؟ ، 5؟-مونوفوسفات ونشاط مسار البروتين كيناز المنشط بالميتوجين ، زيادة السيتوكينات الالتهابية ، تعديلات على التربتوفان ، كينورينين ، الأنسولين وتعدد الأشكال الجينية المحددة. لم يتم الاتفاق على هذه العلامات بالإجماع ويمكن قياسها بطرق مختلفة ؛ من الواضح أن العمل المركز والمنهجي يجب أن يعالج هذه المهمة الهائلة من أجل إثبات فوائدها السريرية.

أهداف هذه المراجعة

كمراجعة واسعة بشكل متعمد ، تسعى هذه المقالة إلى تحديد الاحتياجات الإجمالية لأبحاث العلامات الحيوية في الاكتئاب ومدى امتلاك المؤشرات الحيوية إمكانية ترجمة حقيقية لتعزيز الاستجابة للعلاجات. نبدأ بمناقشة أهم النتائج وأكثرها إثارة في هذا المجال ونوجه القارئ إلى مراجعات أكثر تحديدًا تتعلق بالعلامات والمقارنات ذات الصلة. نحدد التحديات الحالية التي نواجهها في ضوء الأدلة ، بالاقتران مع احتياجات تقليل عبء الاكتئاب. أخيرًا ، نتطلع إلى مسارات البحث المهمة لمواجهة التحديات الحالية وآثارها على الممارسة السريرية.

رؤى حديثة

أدى البحث عن المؤشرات الحيوية المفيدة سريريًا للأشخاص المصابين بالاكتئاب إلى إجراء تحقيق مكثف على مدار نصف القرن الماضي. تم استنباط العلاجات الأكثر استخدامًا من نظرية أحادي الأمين للاكتئاب. بعد ذلك ، حظيت فرضيات الغدد الصم العصبية باهتمام كبير. في السنوات الأخيرة ، أحاط البحث الأكثر إنتاجًا بفرضية الاكتئاب الالتهابية. ومع ذلك ، فقد ركز عدد كبير من مقالات المراجعة ذات الصلة عبر جميع الأنظمة الخمسة ؛ انظر الجدول 1 وما يليه للحصول على مجموعة من الرؤى الحديثة عبر أنظمة العلامات الحيوية. أثناء القياس على العديد من المستويات ، تم فحص البروتينات المشتقة من الدم على نطاق واسع وتوفر مصدرًا للواسم الحيوي مناسبًا وفعالًا من حيث التكلفة وقد يكون أقرب إلى إمكانات الترجمة من المصادر الأخرى ؛ وبالتالي ، يتم إعطاء مزيد من التفاصيل عن المؤشرات الحيوية المنتشرة في الدم.

في مراجعة منهجية حديثة ، قام Jani وآخرون بفحص المؤشرات الحيوية المستندة إلى الدم المحيطية للاكتئاب بالاقتران مع نتائج العلاج. من بين 20 دراسة فقط متضمنة (تم البحث عنها حتى أوائل 14) ، تمت دراسة 2013 مؤشرًا حيويًا ، منها 36 كانت تنبئًا مهمًا بمؤشرات الاستجابة العقلية أو الجسدية في تحقيق واحد على الأقل. تلك التي تم تحديدها على أنها تمثل عوامل خطر محتملة لعدم الاستجابة تضمنت البروتينات الالتهابية: انخفاض الإنترلوكين (IL) -12p12 ، نسبة الخلايا الليمفاوية إلى عدد الخلايا الوحيدة. علامات الغدد الصم العصبية (ديكساميثازون عدم تثبيط الكورتيزول ، ارتفاع الكورتيزول المنتشر ، انخفاض هرمون الغدة الدرقية) ؛ علامات الناقل العصبي (انخفاض السيروتونين والنورادرينالين) ؛ التمثيل الغذائي (كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة) وعوامل التغذية العصبية (انخفاض بروتين S70 المرتبط بالكالسيوم B). علاوة على ذلك ، أبلغت المراجعات الأخرى عن الارتباطات بين المؤشرات الحيوية الإضافية ونتائج العلاج.

النتائج الالتهابية في الاكتئاب

منذ أن حددت الورقة البحثية التي أعدها سميث فرضية البلاعم ، 31 وجدت هذه الأدبيات المؤكدة مستويات متزايدة من العلامات المسببة للالتهابات المختلفة لدى مرضى الاكتئاب ، والتي تمت مراجعتها على نطاق واسع. السكان السيطرة 32 37

يظهر IL-6 (P <0.001 في جميع التحليلات التلوية ؛ 31 دراسة متضمنة) و CRP (P <0.001 ؛ 20 دراسة) بشكل متكرر وموثوق به في الاكتئاب. 40 تم تحديد عامل نخر الورم المرتفع ألفا (TNF؟) في الدراسات المبكرة (P <0.001) ، 38 ولكن عدم التجانس الجوهري جعل هذا غير حاسم عند احتساب المزيد من التحقيقات الحديثة (31 دراسة) .40 IL-1؟ يرتبط بشكل غير حاسم بالاكتئاب ، حيث تشير التحليلات التلوية إلى مستويات أعلى في الاكتئاب (P = 0.03) ، 41 مستوى مرتفعًا فقط في الدراسات الأوروبية 42 أو لا توجد اختلافات عن الضوابط. 40؟ ، 1 مدعومًا بتأثير شديد الأهمية لارتفاع IL-44؟ يتنبأ حمض الريبونوكليك باستجابة ضعيفة لمضادات الاكتئاب ؛ 1 النتائج الأخرى المذكورة أعلاه تتعلق بالسيتوكينات المنتشرة في الدم المشتقة من الدم. أظهر بروتين chemokine monocyte chemoattractant -45 ارتفاعات في المشاركين المكتئبين في تحليل تلوي واحد. 1 Interleukins IL-39 و IL-2 و IL-4 و IL-8 و interferon gamma لم تكن مختلفة بشكل كبير بين مرضى الاكتئاب والضوابط في المستوى التحليلي التلوي ، ولكن مع ذلك أظهر إمكانات من حيث التغيير مع العلاج: تم الإبلاغ عن أن IL-10 مرتفع في أولئك الذين يعانون من الاكتئاب الشديد مستقبليًا ومستعرضًا ، 8 نمطًا مختلفًا من التغيير في IL-46 و interferon gamma أثناء العلاج حدثت بين المستجيبين الأوائل مقابل غير المستجيبين ، 10 بينما انخفض IL-47 و IL-4 بما يتماشى مع مغفرة الأعراض .2 في التحليلات التلوية ، تم إثبات انخفاض طفيف إلى جانب العلاج لـ IL-48 ، IL-6؟ 1 و CRP 10،43,49,50،43 بالإضافة إلى ذلك ، TNF؟ قد ينخفض ​​فقط مع العلاج في المستجيبين ، وقد يشير مؤشر الواسم المركب إلى زيادة الالتهاب في المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج بعد ذلك .51 ومع ذلك ، من الملاحظ أن جميع الأبحاث التي تتناول البروتينات الالتهابية والاستجابة للعلاج تستخدم تجارب العلاج الدوائي . وبالتالي ، من المحتمل أن تُعزى بعض التغيرات الالتهابية أثناء العلاج إلى مضادات الاكتئاب. لم يتم بعد تحديد التأثيرات الالتهابية الدقيقة لمضادات الاكتئاب المختلفة ، ولكن الأدلة التي تستخدم مستويات بروتين سي التفاعلي تشير إلى أن الأفراد يستجيبون بشكل مختلف للعلاجات المحددة بناءً على الالتهاب الأساسي: أفاد هارلي وآخرون عن ارتفاع مستوى المعالجة المسبقة لـ CRP وتوقع استجابة ضعيفة للعلاج النفسي (الإدراكي ، السلوكي أو الشخصي. العلاج النفسي) ، ولكن استجابة جيدة لنورتريبتيلين أو فلوكستين ؛ قام Uher et al بتكرار هذه النتيجة لـ nortriptyline وحدد التأثير المعاكس لـ escitalopram. في المقابل ، وجد Chang et al52 أعلى مستوى لـ CRP في المستجيبين الأوائل لفلوكستين أو فينلافاكسين من غير المستجيبين. علاوة على ذلك ، فإن المرضى الذين يعانون من TRD و CRP العالي استجابوا بشكل أفضل لـ TNF؟ إنفليكسيماب المضاد من أولئك الذين لديهم مستويات في المعدل الطبيعي 53

معًا ، تشير الأدلة إلى أنه حتى عند التحكم في عوامل مثل مؤشر كتلة الجسم (BMI) والعمر ، فإن الاستجابات الالتهابية تبدو شاذة في حوالي ثلث المرضى المصابين بالاكتئاب. هناك العديد من المؤشرات الحيوية التي تمثل جوانب مختلفة من هذا النظام. في الآونة الأخيرة ، أسفرت السيتوكينات والكيماويات الجديدة الإضافية عن أدلة على وجود شذوذ في الاكتئاب. وتشمل هذه: البروتين المثبط للبلاعم 55,56a ، IL-1a ، IL-1 ، IL-7p12 ، IL-70 ، IL-13 ، eotaxin ، عامل تحفيز مستعمرة البلاعم المحببة ، 15 IL-57،5,58 IL-16,59،17,60 IL- 4,61،62 بروتين جاذب كيميائي أحادي الخلية - 3،63 الغدة الصعترية وكيموكين منظم التنشيط ، 10,64 eotaxin-65 ، TNFb ، 66 بروتين يسبب إنترفيرون غاما 1.67،XNUMX مصل أميلويد A ، XNUMX جزيء التصاق داخل الخلايا قابل للذوبان XNUMX وجزيء التصاق الخلايا الوعائية القابل للذوبان XNUMX

نتائج عامل النمو في حالة الكساد

في ضوء الأهمية المحتملة لعوامل النمو غير التغذوية العصبية (مثل تلك المتعلقة بتكوين الأوعية) ، نشير إلى المؤشرات الحيوية العصبية في إطار التعريف الأوسع لعوامل النمو.

عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) هو أكثر هذه العوامل التي تمت دراستها بشكل متكرر. تُظهر التحليلات التلوية المتعددة توهين بروتين BDNF في مصل الدم ، والذي يبدو أنه يزداد جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للاكتئاب .68 - 71 تشير أحدث هذه التحليلات إلى أن انحرافات BDNF هذه تكون أكثر وضوحًا في مرضى الاكتئاب الشديد ، ولكن يبدو أن مضادات الاكتئاب زيادة مستويات هذا البروتين حتى في حالة عدم وجود مغفرة إكلينيكية ، وقد تمت دراسة 70 proBDNF على نطاق واسع أقل من الشكل الناضج لـ BDNF ، ولكن يبدو أن الاثنين يختلفان وظيفيًا (من حيث تأثيرهما على مستقبلات التيروزين كيناز B) والحديثة تشير الدلائل إلى أنه في حين أن BDNF الناضجة قد تنخفض في الاكتئاب ، فإن proBDNF قد يكون مفرط الإنتاج. 72 كما تم الإبلاغ عن عامل نمو الأعصاب الذي تم تقييمه محيطيًا على أنه أقل في الاكتئاب منه في الضوابط في التحليل التلوي ، ولكن قد لا يتم تغييره عن طريق العلاج المضاد للاكتئاب على الرغم من كونه أكثر ضعفا في المرضى الذين يعانون من اكتئاب أكثر حدة. تم الإبلاغ عن نتائج مماثلة في التحليل التلوي لعامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية 73.

يلعب عامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) دورًا في تعزيز تكوين الأوعية الدموية وتكوين الخلايا العصبية جنبًا إلى جنب مع أعضاء آخرين من عائلة VEGF (على سبيل المثال ، VEGF-C ، VEGF-D) وهو واعد بالاكتئاب. أشارت مؤخرًا إلى ارتفاعات VEGF في دم مرضى الاكتئاب مقارنة بالضوابط (عبر 75 دراسة ؛ P <16). سبب ارتفاع مستويات البروتين VEGF ، ولكن قد يُعزى ذلك جزئيًا إلى النشاط المسبِّب للالتهابات و / أو الزيادات في نفاذية حاجز الدم في الدماغ في حالات الاكتئاب التي تتسبب في انخفاض التعبير في السائل النخاعي .0.001 العلاقة بين VEGF واستجابة العلاج غير واضحة ؛ وجدت دراسة حديثة أنه لا توجد علاقة بين مصل VEGF أو BDNF مع الاستجابة أو شدة الاكتئاب ، على الرغم من النقصان جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للاكتئاب. عمليات التغذية العصبية .76,77،78 عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (أو FGF-79) هو عضو في عائلة عامل نمو الخلايا الليفية ويبدو أعلى في الاكتئاب من المجموعات الضابطة .80 ومع ذلك ، فإن التقارير ليست متسقة ؛ وجد أحدهم أن هذا البروتين كان أقل في MDD من الضوابط الصحية ، لكنه انخفض بشكل أكبر جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للاكتئاب

تشمل عوامل النمو الإضافية التي لم يتم استكشافها بشكل كافٍ في حالة الاكتئاب التيروزين كيناز 2 و fms-like tyrosine kinase-1 (المعروف أيضًا باسم sVEGFR-1) والذي يعمل بالتآزر مع VEGF ، وقد يتم تخفيف مستقبلات التيروزين كيناز (التي تربط BDNF) في الاكتئاب .86 يعد عامل نمو المشيمة أيضًا جزءًا من عائلة VEGF ، ولكن لم يتم دراسته في عينات الاكتئاب بشكل منهجي على حد علمنا.

نتائج العلامات الحيوية الأيضية في الاكتئاب

تشمل المؤشرات الحيوية الرئيسية المرتبطة بمرض التمثيل الغذائي اللبتين ، والأديبونكتين ، والجريلين ، والدهون الثلاثية ، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، والجلوكوز ، والأنسولين ، والألبومين .87 تمت مراجعة الارتباطات بين العديد من هؤلاء والاكتئاب: يظهر leptin88 و ghrelin89 أقل في الاكتئاب. من الضوابط في المحيط وقد تزيد جنبًا إلى جنب مع العلاج المضاد للاكتئاب أو مغفرة. قد تزداد مقاومة الأنسولين في حالة الاكتئاب ، وإن كان ذلك بكميات صغيرة. (90) يبدو أن ملامح الدهون ، بما في ذلك الكوليسترول الحميد ، قد تغيرت في العديد من المرضى المصابين بالاكتئاب ، بما في ذلك أولئك الذين لا يعانون من أمراض جسدية مرضية ، على الرغم من أن هذه العلاقة معقدة وتتطلب مزيدًا من التوضيح. تم الإبلاغ عن ارتفاع السكر في الدم 91 ونقص ألبومين الدم 92 في الاكتئاب في المراجعات.

أصبحت التحقيقات في حالات التمثيل الغذائي الإجمالية أكثر تواترًا باستخدام لوحات التمثيل الغذائي للجزيئات الصغيرة على أمل العثور على توقيع كيميائي حيوي قوي للاضطرابات النفسية. في دراسة حديثة باستخدام نمذجة الذكاء الاصطناعي ، كانت مجموعة من المستقلبات التي توضح زيادة إشارات شحوم الجلوكوز تنبئًا بدرجة عالية بتشخيص MDD ، 94 داعمة للدراسات السابقة.

نتائج الناقل العصبي في الاكتئاب

في حين أن الاهتمام الموجه إلى أحادي الأمين في الاكتئاب قد أسفر عن علاجات ناجحة نسبيًا ، لم يتم تحديد علامات ناقل عصبي قوية لتحسين العلاج بناءً على انتقائية أهداف أحادي الأمين لمضادات الاكتئاب. يشير العمل الأخير إلى مستقبلات السيروتونين (5-هيدروكسي تريبتامين) 1A باعتبارها مهمة محتملة لتشخيص الاكتئاب والتنبؤ به ، في انتظار تقنيات جينية وتصويرية جديدة .96 هناك علاجات محتملة جديدة تستهدف 5 هيدروكسي تريبتامين ؛ على سبيل المثال ، استخدام إدارة بطيئة التحرر من 5-هيدروكسي تريبتوفان. 97 يتفاعل انتقال الدوبامين المتزايد مع النواقل العصبية الأخرى لتحسين النتائج المعرفية مثل اتخاذ القرار والتحفيز. كجزء من استجابة الإجهاد المرتبطة بالاكتئاب ؛ هذا قد يقلل من إنتاج 98-هيدروكسي تريبتامين من خلال "الفيضان". تحدد مراجعة حديثة هذه النظرية وتقترح أنه في TRD ، يمكن عكس ذلك (واستعادة 5-HT) من خلال العلاج متعدد الوسائط الذي يستهدف النواقل العصبية المتعددة. 5 ومن المثير للاهتمام ، أن الزيادات في السيروتونين لا تحدث دائمًا بالاقتران مع الفوائد العلاجية المضادة للاكتئاب .99 على الرغم من هذا ، نواتج أيض الناقل العصبي مثل 100-ميثوكسي-3-هيدروكسي فينيل جليكول أو نورأدرينالين أو حمض الهوموفانيليك من الدوبامين ، غالبًا ما وجد أنها تزداد جنبًا إلى جنب مع انخفاض الاكتئاب مع العلاج المضاد للاكتئاب 4 ، 101,102 أو أن المستويات المنخفضة من هذه المستقلبات تتنبأ باستجابة أفضل علاج SSRI 102,103

نتائج الغدد الصم العصبية في الاكتئاب

الكورتيزول هو المرقم الحيوي الأكثر شيوعًا لمحور HPA الذي تمت دراسته في حالات الاكتئاب. ركزت المراجعات العديدة على التقييمات المختلفة لنشاط HPA ؛ بشكل عام ، تشير هذه الدراسات إلى أن الاكتئاب مرتبط بفرط الكورتيزول في الدم وأن استجابة إيقاظ الكورتيزول غالبًا ما تكون ضعيفة. كما أنه اضطراب الهلع. من الناحية التاريخية ، كان أكثر علامات الغدد الصم العصبية الواعدة للاستجابة العلاجية المحتملة هو اختبار قمع الديكساميثازون ، حيث يرتبط عدم تثبيط الكورتيزول بعد إعطاء الديكساميثازون باحتمالية أقل للمغفرة اللاحقة. ومع ذلك ، لم يتم اعتبار هذه الظاهرة قوية بما يكفي للتطبيق السريري. تم العثور على المؤشرات ذات الصلة على إفراز هرمون إفراز الكورتيكوتروفين وهرمون قشر الكظر بالإضافة إلى الفازوبريسين بشكل غير متسق في حالة الاكتئاب ، كما وجد أن ديهيدرو إيبي أندروستيرون يكون موهنًا ؛ قد ترتفع نسبة الكورتيزول إلى ديهيدرو إيبي أندروستيرون كعلامة مستقرة نسبيًا في TRD ، وتستمر بعد فترة الهدوء. 104,105 وقد ارتبطت اختلالات هرمون الغدد الصم العصبية منذ فترة طويلة بالاكتئاب ، وقد يلعب قصور الغدة الدرقية أيضًا دورًا سببيًا في الحالة المزاجية المكتئبة. 106- التطبيع بعلاج ناجح للاكتئاب

ضمن ما سبق ، من المهم أيضًا النظر في مسارات الإشارات عبر الأنظمة ، مثل الجليكوجين سينثاز كيناز 3 ، بروتين كيناز المنشط بالميتوجين ، والأدينوزين الدوري 3 ، 5؟-مونوفوسفات ، المتورط في اللدونة المتشابكة 112 وتعديله بمضادات الاكتئاب. يتم قياس المرشحين المحتملين للواسمات الحيوية التي تمتد عبر الأنظمة البيولوجية بشكل خاص باستخدام التصوير العصبي أو علم الوراثة. استجابةً لعدم وجود اختلافات جينية قوية وذات مغزى بين السكان المكتئبين وغير المكتئبين ، يمكن أن يكون 113 نهجًا وراثيًا جديدًا مثل الدرجات متعددة الجينات 114 أو طول التيلومير 115،116,117 أكثر فائدة. تكتسب المؤشرات الحيوية الإضافية شعبية وهي فحص الدورات اليومية أو المؤشرات الحيوية الزمنية باستخدام مصادر مختلفة. يمكن أن يوفر Actigraphy تقييمًا موضوعيًا لنشاط النوم والاستيقاظ والراحة من خلال مقياس التسارع ، ويمكن لأجهزة Actigraphy أن تقيس بشكل متزايد عوامل إضافية مثل التعرض للضوء. قد يكون هذا أكثر فائدة في الاكتشاف من التقارير الشخصية الشائعة الاستخدام للمرضى ويمكن أن يوفر تنبؤات جديدة لاستجابة العلاج.

التحديات الحالية

لكل من هذه الأنظمة الحيوية العصبية الخمسة التي تمت مراجعتها ، يتبع الدليل سردًا مشابهًا: هناك العديد من المؤشرات الحيوية الموجودة والتي ترتبط في بعض النواحي بالاكتئاب. غالبًا ما تكون هذه العلامات مترابطة بطريقة معقدة يصعب تصميمها. الأدلة غير متسقة ، ومن المحتمل أن يكون بعضها ظواهر ظاهرية لعوامل أخرى وبعضها مهم في مجموعة فرعية فقط من المرضى. من المحتمل أن تكون المؤشرات الحيوية مفيدة من خلال مجموعة متنوعة من الطرق (على سبيل المثال ، تلك التي تتنبأ بالاستجابة اللاحقة للعلاج ، وتلك التي تشير إلى أن علاجات معينة أكثر فعالية أو تلك التي تتغير مع التدخلات بغض النظر عن التحسينات السريرية). طرق جديدة مطلوبة لتحقيق أقصى قدر من الاتساق والتطبيق السريري للتقييمات البيولوجية في مجموعات الطب النفسي.

تقلب العلامات الحيوية

تباين المؤشرات الحيوية بمرور الوقت وعبر المواقف يتعلق أكثر ببعض الأنواع (على سبيل المثال ، البروتينات) أكثر من الأنواع الأخرى (الجينوميات). المعايير الموحدة للكثيرين غير موجودة أو لم يتم قبولها على نطاق واسع. في الواقع ، يعتمد تأثير العوامل البيئية على الواسمات في كثير من الأحيان على التركيب الجيني والاختلافات الفسيولوجية الأخرى بين الناس والتي لا يمكن تفسيرها جميعًا. وهذا يجعل من الصعب تفسير تقييم نشاط المرقم الحيوي وتحديد التشوهات البيولوجية. نظرًا لعدد المؤشرات الحيوية المحتملة ، لم يتم قياس العديد منها على نطاق واسع أو في لوحة كاملة جنبًا إلى جنب مع العلامات الأخرى ذات الصلة.

تم الإبلاغ عن العديد من العوامل لتغيير مستويات البروتين عبر الأنظمة البيولوجية في المرضى الذين يعانون من اضطرابات عاطفية. إلى جانب العوامل المتعلقة بالبحث مثل مدة التخزين وظروفه (التي قد تسبب تدهور بعض المركبات) ، تشمل هذه العوامل قياس الوقت من اليوم ، والعرق ، والتمارين الرياضية ، والنظام الغذائي 119 (على سبيل المثال ، نشاط الميكروبيوم ، خاصة بشرط أن تفعل معظم دراسات المؤشرات الحيوية في الدم لا تتطلب عينة صيام) ، 120 التدخين وتعاطي المخدرات ، 121 بالإضافة إلى العوامل الصحية (مثل الأمراض الالتهابية المرضية أو أمراض القلب والأوعية الدموية أو الأمراض الجسدية الأخرى). على سبيل المثال ، على الرغم من ملاحظة الالتهاب المتزايد لدى الأفراد المصابين بالاكتئاب ولكن الأصحاء مقارنةً بالمجموعات غير المكتئبة ، فإن الأفراد المكتئبين الذين يعانون أيضًا من حالة مرضية مرتبطة بالمناعة لديهم في كثير من الأحيان مستويات أعلى من السيتوكينات أكثر من أولئك الذين لا يعانون من الاكتئاب أو المرض. ترد أدناه المشاركة المحتملة في العلاقة بين المؤشرات الحيوية والاكتئاب والاستجابة للعلاج.

الإجهاد. لكل من استجابات الغدد الصماء والمناعة دورًا معروفًا في الاستجابة للإجهاد (فسيولوجي أو نفسي) ، ونادرًا ما يتم قياس الإجهاد العابر وقت جمع العينات البيولوجية في الدراسات البحثية على الرغم من تباين هذا العامل بين الأفراد الذي قد يزيد من حدة التوتر الحالي. أعراض الاكتئاب. تعمل كل من الضغوطات النفسية الحادة والمزمنة كتحدي مناعي ، وتزيد من الاستجابات الالتهابية على المدى القصير والطويل. شخص بالغ 123,124 أثناء تجربة الصدمة في الطفولة ، تم الإبلاغ أيضًا عن التهاب حاد فقط في الأطفال الذين يعانون من الاكتئاب حاليًا. لا توجد صدمات مبكرة. 125,126 من غير الواضح على وجه التحديد كيف تؤثر صدمة الطفولة على العلامات البيولوجية لدى البالغين المكتئبين ، ولكن من الممكن أن يؤدي الإجهاد في وقت مبكر من الحياة إلى جعل بعض الأفراد عرضة لتحمل تفاعلات الإجهاد في مرحلة البلوغ التي يتم تضخيمها نفسياً و / أو بيولوجياً.

الأداء المعرفي. تحدث الاختلالات العصبية المعرفية بشكل متكرر عند الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات عاطفية ، حتى في حالة الاضطراب العقلي غير المداوي .133 يظهر العجز الإدراكي تراكميًا جنبًا إلى جنب مع مقاومة العلاج. من المحتمل أن تكون الناقلات العصبية نورأدرينالين والدوبامين مهمة للعمليات الإدراكية مثل التعلم والذاكرة .134 وقد تم ربط الاستجابات الالتهابية المرتفعة بالتدهور المعرفي ، ومن المحتمل أن تؤثر على الأداء الإدراكي في نوبات الاكتئاب ، 129 وفي حالة الهدوء ، من خلال مجموعة متنوعة من الآليات. اقترح كروغ وزملاؤه 135 أن بروتين سي التفاعلي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالأداء المعرفي أكثر من ارتباطه بالأعراض الأساسية للاكتئاب.

العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم. كان غياب أو وجود ، واتجاه الاختلافات البيولوجية بين الرجال والنساء متغيرًا بشكل خاص في الأدلة حتى الآن. تباين الهرمون الصماوي العصبي بين الرجال والنساء يتفاعل مع القابلية للاكتئاب. (140) أفادت مراجعة لدراسات الالتهاب أن التحكم في العمر والجنس لم يؤثر على اختلافات التحكم في المريض في السيتوكينات الالتهابية (على الرغم من أن الارتباط بين IL-6 والاكتئاب تقل مع زيادة العمر ، والتي تتفق مع النظريات القائلة بأن الالتهاب يزداد بشكل عام مع تقدم العمر). يبدو أن عدم تعديل مؤشر كتلة الجسم في الفحوصات السابقة للالتهاب والاكتئاب يخلط بين الاختلافات المهمة للغاية التي تم الإبلاغ عنها بين هذه المجموعات. وقد ثبت بشكل قاطع أن الأنسجة الدهنية المتضخمة تحفز إنتاج السيتوكين فضلاً عن ارتباطها الوثيق بالعلامات الأيضية. قد تترافق مع زيادة الوزن وارتفاع مؤشر كتلة الجسم ، وقد ارتبطت هذه بمقاومة العلاج في الاكتئاب ، وهذا مجال مهم لفحصه.

دواء. جمعت العديد من دراسات العلامات الحيوية في الاكتئاب (المقطعية العرضية والطولية) عينات أساسية في المشاركين غير المعالجين لتقليل عدم التجانس. ومع ذلك ، يتم إجراء العديد من هذه التقييمات بعد فترة تلاشي الدواء ، مما يترك عامل الخلط المهم المحتمل للتغيرات المتبقية في علم وظائف الأعضاء ، والذي يتفاقم بسبب النطاق الواسع من العلاجات المتاحة التي قد يكون لها تأثيرات مختلفة على الالتهاب. استبعدت بعض الدراسات استخدام المؤثرات العقلية ، ولكن ليس استخدام الأدوية الأخرى: على وجه الخصوص ، يُسمح بحبوب منع الحمل عن طريق الفم بشكل متكرر في المشاركين في البحث ولا يتم التحكم فيها في التحليلات ، والتي تمت الإشارة مؤخرًا إلى زيادة مستويات الهرمون والسيتوكين. الأدوية لها تأثيرات على الاستجابة الالتهابية ، 143,144،34,43,49,145،147،108،148 محور HPA ، 149 ناقل عصبي ، 2 ونشاط التغذية العصبية 1. ومع ذلك ، فإن العلاجات المحتملة العديدة للاكتئاب لها خصائص دوائية مميزة ومعقدة ، مما يشير إلى أنه قد تكون هناك تأثيرات بيولوجية منفصلة لخيارات العلاج المختلفة ، مدعومة بالبيانات الحالية. لقد تم الافتراض بأنه بالإضافة إلى تأثيرات أحادي الأمين ، من المرجح أن تستهدف الأدوية المحددة التي تستهدف السيروتونين (مثل SSRIs) تحولات Th150 في الالتهاب ، ومضادات الاكتئاب noradrenergic (على سبيل المثال ، SNRIs) تؤثر على تحول ThXNUMX. تحديد تأثيرات الأدوية الفردية أو المركبة على المؤشرات الحيوية. من المحتمل أن يتم التوسط في هذه العوامل الأخرى بما في ذلك مدة العلاج (بعض التجارب تقيم استخدام الأدوية على المدى الطويل) ، وعدم تجانس العينة وعدم التقسيم الطبقي للمشاركين من خلال الاستجابة للعلاج.

عدم التجانس

المنهجية. كما أشرنا أعلاه ، فإن الاختلافات (بين الدراسات وداخلها) من حيث العلاجات (والتوليفات) التي يتناولها المشاركون والتي سبق لهم تناولها لا بد أن تُدخل عدم التجانس في نتائج البحث ، لا سيما في أبحاث العلامات الحيوية. بالإضافة إلى ذلك ، تختلف العديد من خصائص التصميم والعينة الأخرى عبر الدراسات ، مما يزيد من صعوبة تفسير النتائج وعزوها. وتشمل هذه معلمات قياس المرقم الحيوي (على سبيل المثال ، مجموعات الفحص) وطرق جمع وتخزين ومعالجة وتحليل العلامات في حالة الاكتئاب. قام Hiles et al 141 بفحص بعض مصادر عدم الاتساق في الأدبيات حول الالتهاب ووجدوا أن دقة تشخيص الاكتئاب ، ومؤشر كتلة الجسم والأمراض المرضية المصاحبة كانت أكثر أهمية في تفسير الالتهاب المحيطي بين المجموعات المكتئبة وغير المكتئبة.

مرضي. تم توثيق التباين الواسع بين السكان المكتئبين جيدًا 151 وهو مساهم حاسم في النتائج المتناقضة في الأدبيات البحثية. من المحتمل أنه حتى ضمن التشخيصات ، فإن الملامح البيولوجية غير الطبيعية تقتصر على مجموعات فرعية من الأفراد قد لا تكون مستقرة بمرور الوقت. يمكن التعرف على مجموعات فرعية متماسكة من الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب من خلال مجموعة من العوامل النفسية والبيولوجية. أدناه ، نعرض الخطوط العريضة لإمكانية استكشاف المجموعات الفرعية في مواجهة التحديات التي يفرضها تقلب العلامات الحيوية وعدم التجانس.

الأنواع الفرعية داخل الاكتئاب

حتى الآن ، لم تكن أي مجموعات فرعية متجانسة ضمن نوبات الاكتئاب أو الاضطرابات قادرة بشكل موثوق على التمييز بين المرضى بناءً على عروض الأعراض أو استجابة العلاج. يمكن أن تحفز المسار نحو العلاج الطبقي. اقترح كونوجي وزملاؤه 152 مجموعة من أربعة أنواع فرعية محتملة استنادًا إلى دور الأنظمة الحيوية العصبية المختلفة التي تعرض أنواعًا فرعية ذات صلة سريريًا بالاكتئاب: تلك التي تعاني من فرط الكورتيزول مع الاكتئاب الكئيبي ، أو نقص الكورتيزول الذي يعكس نوعًا فرعيًا غير نمطي ، وهو مجموعة فرعية مرتبطة بالدوبامين من المرضى الذين قد يعانون من فرط الكورتيزول. تظهر بشكل بارز مع انعدام التلذذ (ويمكن أن تستجيب بشكل جيد ، على سبيل المثال ، أريبيبرازول) ونوع فرعي التهابي يتميز بارتفاع الالتهاب. حددت العديد من المقالات التي تركز على الالتهاب حالة وجود `` نوع فرعي التهابي '' في الاكتئاب ، 153،55,56,154,155،156،37 لم يتم تحديد الارتباطات السريرية للالتهاب المرتفع حتى الآن ، وقد تم إجراء بعض المحاولات المباشرة لاكتشاف المشاركين الذين قد يشكلون هذه المجموعة. لقد تم اقتراح أن الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب غير النمطي يمكن أن يكون لديهم مستويات التهاب أعلى من النوع الفرعي الكئيب ، 157 والذي ربما لا يتماشى مع النتائج المتعلقة بمحور HPA في الأنواع الفرعية الكئيبة وغير النمطية من الاكتئاب. TRD158 أو الاكتئاب مع أعراض جسدية بارزة 159,160 تم افتراضه أيضًا كنوع فرعي التهابي محتمل ، ولكن نباتي عصبي (النوم ، والشهية ، وفقدان الرغبة الجنسية) ، والمزاج (بما في ذلك الحالة المزاجية المنخفضة ، والانتحار والتهيج) والأعراض المعرفية (بما في ذلك التحيز العاطفي والشعور بالذنب) 158 كلها تظهر مرتبطة بالملفات البيولوجية. يتضمن المرشحون المحتملون الآخرون لنوع فرعي التهابي تجربة أعراض تشبه سلوك المرض XNUMX،XNUMX أو متلازمة التمثيل الغذائي.

الميل نحو الهوس (نقص سكر الدم) قد يميز بيولوجياً بين المرضى الذين يعانون من الاكتئاب. تشير الدلائل الآن إلى أن الأمراض ثنائية القطب هي مجموعة متعددة الأوجه من اضطرابات المزاج ، مع وجود اضطراب ثنائي القطب تحت الجلد أكثر انتشارًا مما كان معروفًا سابقًا. غالبًا ما يتجاوز متوسط ​​الوقت اللازم لتصحيح التشخيص عقدًا من الزمان وهذا التأخير يتسبب في شدة وتكلفة أكبر للمرض بشكل عام. العوامل التي قد تفرق بين الاكتئاب أحادي القطب والاكتئاب ثنائي القطب لها آثار كبيرة .161 من المحتمل أن اضطرابات الطيف ثنائي القطب لم يتم اكتشافها في بعض تحقيقات العلامات الحيوية السابقة في MDD ، وقد أشارت أدلة قليلة إلى تمايز نشاط محور HPA 162 أو الالتهاب 163،164 بين الاكتئاب ثنائي القطب والاكتئاب أحادي القطب. ومع ذلك ، فإن هذه المقارنات نادرة ، وتمتلك أحجام عينات صغيرة ، أو تأثيرات اتجاه غير مهمة محددة أو مجموعات تم تجنيدها لم يتم تمييزها جيدًا بالتشخيص. لا تفحص هذه التحقيقات أيضًا دور استجابة العلاج في هذه العلاقات.

كلا الاضطرابين ثنائي القطب 167 ومقاومة العلاج 168 ليسا بنيات ثنائية التفرع وتكمن في الاستمرارية ، مما يزيد من تحدي تحديد النوع الفرعي. بصرف النظر عن التصنيف الفرعي ، تجدر الإشارة إلى أن العديد من التشوهات البيولوجية التي لوحظت في الاكتئاب توجد بالمثل في المرضى الذين يعانون من تشخيصات أخرى. وبالتالي ، من المحتمل أن تكون فحوصات التشخيص مهمة أيضًا.

تحديات قياس المؤشرات الحيوية

اختيار العلامات الحيوية. يمثل العدد الكبير من المؤشرات الحيوية التي يحتمل أن تكون مفيدة تحديًا لبيولوجيا النفس في تحديد العلامات المتورطة في أي طريقة ولمن. لزيادة التحدي ، خضع عدد قليل نسبيًا من هذه المؤشرات الحيوية لتحقيق كافٍ في الاكتئاب ، وبالنسبة لمعظم الناس ، فإن أدوارهم الدقيقة في السكان الأصحاء والسريريين غير مفهومة جيدًا. على الرغم من ذلك ، تم إجراء عدد من المحاولات لاقتراح لوحات العلامات الحيوية الواعدة. بالإضافة إلى مجموعة العلامات التجارية البالغ عددها 16 مجموعة من العلامات ذات الإمكانات القوية ، فإن 27 Lopresti et al يحددون مجموعة شاملة إضافية من علامات الإجهاد التأكسدي مع إمكانية تحسين الاستجابة للعلاج. الأنظمة البيولوجية (BDNF ، الكورتيزول ، مستقبلات TNF القابلة للذوبان من النوع الثاني ، alpha28 antitrypsin ، البروتين الشحمي CIII ، عامل نمو البشرة ، myeloperoxidase ، البرولاكتين والريسيستين) في عينات التحقق والتكرار باستخدام MDD. بمجرد الجمع ، كان القياس المركب لهذه المستويات قادرًا على التمييز بين مجموعات MDD ومجموعات المراقبة بدقة 1٪ - 80٪ .90 نقترح أنه حتى هذه لا تغطي جميع المرشحين المحتملين في هذا المجال ؛ انظر الجدول 169 للحصول على ترسيم غير حصري للمؤشرات الحيوية ذات القدرة على الإصابة بالاكتئاب ، والتي تحتوي على كل من تلك التي لديها قاعدة أدلة وعلامات جديدة واعدة.

تقنية. نظرًا للتقدم التكنولوجي ، أصبح من الممكن (بالفعل ، مناسب) قياس مجموعة كبيرة من المرقمات الحيوية في وقت واحد بتكلفة أقل وبحساسية أعلى مما كان عليه الحال سابقًا. في الوقت الحالي ، تتفوق هذه القدرة على قياس العديد من المركبات عن قدرتنا على تحليل البيانات وتفسيرها بشكل فعال ، 170 وهو أمر سيستمر مع ارتفاع مصفوفات العلامات الحيوية والعلامات الجديدة مثل علم الأيض. يرجع هذا إلى حد كبير إلى عدم فهم الأدوار الدقيقة للواسمات والعلاقات المتبادلة بينها ، وعدم كفاية الفهم لكيفية ارتباط العلامات ذات الصلة عبر المستويات البيولوجية المختلفة (على سبيل المثال ، الجينية ، والنسخ ، والبروتين) داخل الأفراد وفيما بينهم. ستساعد البيانات الضخمة التي تستخدم مناهج ومعايير تحليلية جديدة في معالجة ذلك ، ويتم اقتراح منهجيات جديدة ؛ أحد الأمثلة على ذلك هو تطوير نهج إحصائي قائم على التحليل القائم على التدفق لاكتشاف علامات أيضية محتملة جديدة بناءً على تفاعلاتها بين الشبكات ودمج التعبير الجيني مع بيانات المستقلب. بيانات للتنبؤ بنتائج العلاج في الدراسات ذات البيانات الضخمة

تجميع المؤشرات الحيوية. يعد فحص مجموعة من المؤشرات الحيوية في وقت واحد بديلاً لفحص العلامات المعزولة التي يمكن أن توفر وجهة نظر أكثر دقة في الشبكة المعقدة للأنظمة أو الشبكات البيولوجية. والتفاعلات مفهومة جيدًا) ، يمكن بعد ذلك تجميع بيانات المرقم الحيوي أو فهرستها. يتمثل أحد التحديات في تحديد الطريقة المثلى لإجراء ذلك ، وقد يتطلب الأمر تحسينات في التكنولوجيا و / أو تقنيات تحليلية جديدة (انظر قسم "البيانات الكبيرة"). تاريخيًا ، أسفرت النسب بين مؤشرين حيويين متميزين عن نتائج مثيرة للاهتمام. 26 بذلت محاولات قليلة لتجميع بيانات المرقم الحيوي على نطاق أوسع ، مثل تلك التي تستخدم تحليل المكون الرئيسي لشبكات السيتوكينات المنشطة للالتهاب. تم تحويلها إلى درجة حجم ذات تأثير واحد لكل دراسة ، وأظهرت بشكل عام التهابًا أعلى بشكل ملحوظ قبل العلاج بمضادات الاكتئاب ، وتوقع عدم استجابة لاحقة في دراسات العيادات الخارجية. تمثل لوحات العلامات الحيوية المركبة تحديًا وفرصة للبحث المستقبلي لتحديد النتائج ذات المغزى والموثوقة التي يمكن تطبيقها لتحسين نتائج العلاج. 109,173 اتبعت دراسة أجراها Papakostas وآخرون نهجًا بديلًا ، واختيار لوحة من المؤشرات الحيوية المصلية غير المتجانسة (للالتهابات ، محور HPA وأنظمة التمثيل الغذائي) التي تمت الإشارة إلى اختلافها بين الأفراد المصابين بالاكتئاب والسيطرة في دراسة سابقة وتم تجميعها في درجة مخاطر اختلفت في عينتين مستقلتين ومجموعة ضابطة بأكثر من 174٪ حساسية وخصوصية.

البيانات الكبيرة. من المحتمل أن يكون استخدام البيانات الضخمة ضروريًا لمواجهة التحديات الحالية الموضحة حول عدم التجانس المحيط ، وتغير العلامات الحيوية ، وتحديد العلامات المثلى ، وجذب المجال نحو البحث التطبيقي التحولي في الاكتئاب. ومع ذلك ، كما هو موضح أعلاه ، فإن هذا يجلب تحديات تكنولوجية وعلمية. (175) بدأت العلوم الصحية مؤخرًا فقط في استخدام تحليلات البيانات الضخمة ، بعد عقد أو نحو ذلك من قطاع الأعمال. ومع ذلك ، فإن دراسات مثل iSPOT-D152 واتحادات مثل اتحاد علم الوراثة النفسي 176 تتقدم مع فهمنا للآليات البيولوجية في الطب النفسي. بدأت خوارزميات التعلم الآلي ، في دراسات قليلة جدًا ، في تطبيقها على المؤشرات الحيوية للاكتئاب: جمع تحقيق حديث بيانات من أكثر من 5,000 مشارك من 250 مؤشرًا حيويًا ؛ بعد التضمين المتعدد للبيانات ، تم إجراء انحدار معزز بالتعلم الآلي ، مما يشير إلى 21 مؤشرًا حيويًا محتملاً. بعد مزيد من تحليلات الانحدار ، تم اختيار ثلاثة مؤشرات حيوية مرتبطة بقوة بأعراض الاكتئاب (حجم خلايا الدم الحمراء المتغير للغاية ، ومستويات الجلوكوز والبيليروبين في الدم). استنتج المؤلفون أنه يمكن استخدام البيانات الضخمة بشكل فعال لتوليد الفرضيات .177 يجري الآن تنفيذ مشاريع أكبر للتنميط الظاهري للعلامات الحيوية وستساعد في تقدم رحلتنا نحو مستقبل البيولوجيا العصبية للاكتئاب.

افاق المستقبل

تحديد لوحة العلامات الحيوية

تتطلب النتائج الواردة في الأدبيات حتى الآن تكرارها في دراسات واسعة النطاق. ينطبق هذا بشكل خاص على المؤشرات الحيوية الجديدة ، مثل chemokine thymus و chemokine المنظم للتنشيط وعامل النمو tyrosine kinase 2 ، والتي ، على حد علمنا ، لم يتم فحصها في عينات التحكم المكتئب سريريًا والصحية. يجب أن تقوم دراسات البيانات الكبيرة بفحص لوحات العلامات الحيوية الشاملة واستخدام تقنيات تحليل متطورة للتأكد تمامًا من العلاقات بين العلامات وتلك العوامل التي تعدلها في المجموعات السكانية السريرية وغير السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، قد تؤدي التكرارات واسعة النطاق لتحليل المكونات الرئيسية إلى إنشاء مجموعات شديدة الارتباط من المؤشرات الحيوية ويمكن أن تفيد أيضًا في استخدام `` المركبات '' في الطب النفسي البيولوجي ، مما قد يعزز تجانس النتائج المستقبلية.

اكتشاف الأنواع الفرعية المتجانسة

فيما يتعلق باختيار المرقم الحيوي ، قد تكون هناك حاجة إلى لوحات متعددة للمسارات المحتملة المختلفة التي قد يتضمنها البحث. مجتمعة ، تشير الأدلة الحالية إلى أن ملامح العلامات الحيوية يتم بالتأكيد ، ولكن تم تغييرها بشكل حاد في مجموعة سكانية فرعية من الأفراد الذين يعانون حاليًا من الاكتئاب. قد يتم إنشاء هذا داخل أو عبر فئات التشخيص ، مما قد يفسر بعض التناقض في النتائج التي يمكن ملاحظتها في هذه الأدبيات. قد يتم تسهيل تحديد مجموعة فرعية بيولوجية (أو مجموعات فرعية) بشكل أكثر فاعلية عن طريق التحليل العنقودي الكبير للوحات شبكة العلامات الحيوية في حالة الاكتئاب. هذا من شأنه أن يوضح التباين داخل السكان ؛ يمكن أن تُظهر تحليلات الفئات الكامنة خصائص سريرية متميزة بناءً على ، على سبيل المثال ، الالتهاب.

آثار العلاج المحدد على الالتهاب والاستجابة

يجب تقييم جميع العلاجات الموصوفة بشكل شائع للاكتئاب بشكل شامل لتأثيراتها البيولوجية المحددة ، وكذلك مراعاة فعالية تجارب العلاج. قد يمكّن هذا التركيبات المتعلقة بالعلامات الحيوية وعروض الأعراض من التنبؤ بنتائج مجموعة متنوعة من العلاجات المضادة للاكتئاب بطريقة أكثر تخصيصًا ، وقد يكون ممكنًا في سياق كل من الاكتئاب أحادي القطب وثنائي القطب. من المحتمل أن يكون هذا مفيدًا للعلاجات الجديدة المحتملة بالإضافة إلى العلاجات الموضحة حاليًا.

التحديد المحتمل لاستجابة العلاج

من المحتمل أن يؤدي استخدام الأساليب المذكورة أعلاه إلى تحسين القدرة على التنبؤ بمقاومة العلاج مستقبليًا. قد تساهم إجراءات الاستجابة العلاجية الأكثر موثوقية واستمرارية (على سبيل المثال ، طويلة الأجل) في ذلك. يمكن أن يوفر تقييم المقاييس الصالحة الأخرى لرفاهية المريض (مثل جودة الحياة والأداء اليومي) تقييمًا أكثر شمولاً لنتائج العلاج التي قد ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالواصمات الحيوية. في حين أن النشاط البيولوجي وحده قد لا يكون قادرًا على تمييز المستجيبين للعلاج من غير المستجيبين ، يمكن دمج القياس المتزامن للمؤشرات الحيوية مع المتغيرات النفسية والاجتماعية أو الديموغرافية مع معلومات العلامات الحيوية في تطوير نموذج تنبؤي للاستجابة العلاجية غير الكافية. إذا تم تطوير نموذج موثوق به للتنبؤ بالاستجابة (إما للسكان المكتئبين أو مجموعة سكانية فرعية) وتم التحقق من صحته بأثر رجعي ، يمكن للتصميم متعدية أن يثبت قابليته للتطبيق في تجربة كبيرة مضبوطة.

نحو علاجات طبقية

في الوقت الحالي ، لا يتم توجيه المرضى المصابين بالاكتئاب بشكل منهجي لتلقي برنامج التدخل الأمثل. إذا تم التحقق من صحته ، يمكن استخدام تصميم تجربة طبقية لاختبار نموذج للتنبؤ بعدم الاستجابة و / أو لتحديد المكان الذي يحتاج فيه المريض إلى الفرز في نموذج رعاية متدرج. قد يكون هذا مفيدًا في كل من إعدادات العلاج المعيارية والطبيعية ، عبر أنواع مختلفة من التدخل. في نهاية المطاف ، يمكن تطوير نموذج قابل للتطبيق سريريًا لتزويد الأفراد بالعلاج الأكثر ملاءمة ، للتعرف على أولئك الذين من المحتمل أن يصابوا بالاكتئاب المقاوم للعلاج وتزويد هؤلاء المرضى بالرعاية والمراقبة المعززة. يمكن وصف المرضى الذين تم تحديدهم على أنهم معرضون لخطر مقاومة العلاج علاجًا نفسيًا ودوائيًا مصاحبًا أو العلاج الدوائي المركب. كمثال تخميني ، يمكن الإشارة إلى المشاركين الذين ليس لديهم ارتفاعات خلوية مسببة للالتهابات لتلقي العلاج النفسي بدلاً من العلاج الدوائي ، في حين أن مجموعة فرعية من المرضى الذين يعانون من التهاب شديد بشكل خاص يمكن أن يتلقوا عاملًا مضادًا للالتهابات في زيادة إلى العلاج القياسي. على غرار التقسيم الطبقي ، قد تكون استراتيجيات اختيار العلاج الشخصية ممكنة في المستقبل. على سبيل المثال ، قد يكون لدى شخص مصاب بالاكتئاب عامل TNF مرتفع بشكل ملحوظ؟ المستويات ، ولكن ليس هناك تشوهات بيولوجية أخرى ، وهل يمكن أن تستفيد من العلاج قصير الأمد باستخدام عامل نخر الورم؟ 54 قد يستلزم العلاج الشخصي أيضًا مراقبة تعبير المرقم الحيوي أثناء العلاج لإبلاغ تغييرات التدخل المحتملة ، وطول العلاج المستمر المطلوب أو للكشف عن العلامات المبكرة للانتكاس.

أهداف العلاج الجديدة

هناك عدد كبير من العلاجات المحتملة التي يمكن أن تكون فعالة في علاج الاكتئاب ، والتي لم يتم فحصها بشكل كافٍ ، بما في ذلك التدخلات الجديدة أو المعاد توجيهها من التخصصات الطبية الأخرى. بعض أكثر الأهداف شيوعًا كانت في الأدوية المضادة للالتهابات مثل السيليكوكسيب (ومثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية 2 الأخرى) ، عامل نخر الورم؟ مضادات etanercept و infliximab أو minocycline أو الأسبرين. هذه تبدو واعدة .178 تم فحص المركبات المضادة للجلوكوكورتيكويد ، بما في ذلك الكيتوكونازول 179 و metyrapone ، 180 من أجل الاكتئاب ، لكن كلاهما له عيوب مع ملف تعريف الآثار الجانبية والإمكانات السريرية للميتيرابون غير مؤكدة. قد يكون الميفبريستون 181 والكورتيكوستيرويدات فلودروكورتيزون وسبيرونولاكتون 182 والديكساميثازون والهيدروكورتيزون 183 فعالة أيضًا في علاج الاكتئاب على المدى القصير. قد يمثل استهداف مضادات مستقبلات الغلوتامات N-methyl-d-aspartate ، بما في ذلك الكيتامين ، علاجات فعالة في حالات الاكتئاب. لها تأثيرات مضادة للاكتئاب 184 من خلال المسارات الحيوية العصبية ذات الصلة

وبهذه الطريقة ، تم استخدام التأثيرات الكيميائية الحيوية لمضادات الاكتئاب (انظر قسم `` الدواء '') لتحقيق فوائد سريرية في تخصصات أخرى: خاصة أمراض الجهاز الهضمي والعصبية وغير المحددة .188 قد تمثل التأثيرات المضادة للالتهابات لمضادات الاكتئاب جزءًا من آلية هذه الفوائد. تم اقتراح الليثيوم أيضًا لتقليل الالتهاب ، بشكل حاسم من خلال مسارات الجليكوجين سينثاز كيناز -3 ، وقد يكون التركيز على هذه التأثيرات مفيدًا لتوقيع العلامات الحيوية للاكتئاب ، وبالتالي يمكن أن تمثل المؤشرات الحيوية علامات بديلة لتطوير دواء جديد.

د. أليكس جيمينيز إنزيت

الاكتئاب هو اضطراب في الصحة العقلية يتميز بأعراض حادة تؤثر على الحالة المزاجية ، بما في ذلك فقدان الاهتمام بالأنشطة. ومع ذلك ، فقد وجدت الدراسات البحثية الحديثة أنه قد يكون من الممكن تشخيص الاكتئاب باستخدام أكثر من مجرد الأعراض السلوكية للمريض. وفقًا للباحثين ، فإن تحديد المؤشرات الحيوية التي يمكن الحصول عليها بسهولة والتي يمكن أن تشخص الاكتئاب بدقة أكبر أمر أساسي لتحسين الصحة العامة للمريض وعافيته. على سبيل المثال ، تشير النتائج السريرية إلى أن الأفراد الذين يعانون من اضطراب اكتئابي كبير ، لديهم مستويات أقل من جزيء أسيتيل-إل-كارنيتين ، أو LAC ، في دمائهم مقارنة بالضوابط الصحية. في النهاية ، يمكن أن يساعد إنشاء المؤشرات الحيوية للاكتئاب في تحديد الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بهذا الاضطراب بشكل أفضل وكذلك مساعدة المتخصصين في الرعاية الصحية على تحديد أفضل خيار علاجي لمريض الاكتئاب.

وفي الختام

تشير الأدبيات إلى أن ما يقرب من ثلثي المرضى المصابين بالاكتئاب لا يحققون مغفرة للعلاج الأولي وأن احتمالية عدم الاستجابة تزداد مع عدد العلاجات التي تمت تجربتها. إن تقديم علاجات غير فعالة له عواقب وخيمة على التكلفة الفردية والمجتمعية ، بما في ذلك الضيق المستمر وسوء الرفاه ، وخطر الانتحار ، وفقدان الإنتاجية وهدر موارد الرعاية الصحية. تشير الأدبيات الهائلة حول الاكتئاب إلى وجود عدد كبير من المؤشرات الحيوية التي لديها القدرة على تحسين علاج الأشخاص المصابين بالاكتئاب. بالإضافة إلى الناقلات العصبية وعلامات الغدد الصماء العصبية التي خضعت للدراسة على نطاق واسع لعقود عديدة ، فإن الرؤى الحديثة تسلط الضوء على الاستجابة الالتهابية (والجهاز المناعي بشكل عام) ، وعوامل التمثيل الغذائي والنمو التي لها دور مهم في الاكتئاب. ومع ذلك ، توضح الأدلة المتناقضة المفرطة أن هناك عددًا من التحديات التي يجب معالجتها قبل تطبيق أبحاث العلامات الحيوية من أجل تحسين إدارة ورعاية الأشخاص المصابين بالاكتئاب. نظرًا للتعقيد الهائل للأنظمة البيولوجية ، فإن الفحوصات المتزامنة لمجموعة شاملة من العلامات في عينات كبيرة ذات فائدة كبيرة في اكتشاف التفاعلات بين الحالات البيولوجية والنفسية عبر الأفراد. من المرجح أن يؤدي تحسين قياس كل من المعلمات البيولوجية العصبية والمقاييس السريرية للاكتئاب إلى تسهيل فهم أكبر. تسلط هذه المراجعة الضوء أيضًا على أهمية فحص العوامل المُعدلة المحتملة (مثل المرض والعمر والإدراك والأدوية) في استخلاص فهم متماسك لبيولوجيا الاكتئاب وآليات مقاومة العلاج. من المحتمل أن تظهر بعض الواسمات أكثر وعودًا للتنبؤ باستجابة العلاج أو مقاومة علاجات معينة في مجموعة فرعية من المرضى ، وقد يعزز القياس المتزامن للبيانات البيولوجية والنفسية القدرة على التحديد المستقبلي للمعرضين لخطر نتائج العلاج السيئة. إن إنشاء لجنة العلامات الحيوية له آثار على تعزيز دقة التشخيص والتشخيص ، وكذلك لتخصيص العلاجات في أقرب مرحلة ممكنة عمليًا من مرض الاكتئاب وتطوير أهداف علاجية جديدة فعالة. قد تقتصر هذه الآثار على مجموعات فرعية من مرضى الاكتئاب. تُكمل المسارات نحو هذه الاحتمالات استراتيجيات البحث الحديثة لربط المتلازمات السريرية بشكل أوثق بالركائز البيولوجية العصبية الأساسية .6 بصرف النظر عن الحد من عدم التجانس ، قد يسهل هذا التحول نحو التكافؤ في التقدير بين الصحة البدنية والعقلية. من الواضح أنه على الرغم من الحاجة إلى الكثير من العمل ، إلا أن إقامة علاقة بين المؤشرات الحيوية ذات الصلة والاضطرابات الاكتئابية لها آثار كبيرة على تقليل عبء الاكتئاب على المستوى الفردي والمجتمعي.

شكر وتقدير

يمثل هذا التقرير بحثًا مستقلاً يموله المعهد الوطني للبحوث الصحية (NIHR) ومركز الأبحاث الطبية الحيوية في جنوب لندن ومؤسسة مودسلي NHS Foundation وكلية King's College London. الآراء المعبر عنها هي آراء المؤلفين وليست بالضرورة آراء NHS أو NIHR أو وزارة الصحة.

الحواشي

إفشاء. تلقت AHY في السنوات الثلاث الماضية تكريمًا للتحدث من Astra Zeneca (AZ) و Lundbeck و Eli Lilly و Sunovion ؛ التكريم للاستشارة من Allergan و Livanova و Lundbeck و Sunovion و Janssen ؛ ودعم المنح البحثية من Janssen ووكالات التمويل البريطانية (NIHR ، MRC ، Wellcome Trust). تلقت AJC في السنوات الثلاث الماضية تكريمًا للتحدث من Astra Zeneca (AZ) ، ومكافأة للاستشارات من Allergan و Livanova و Lundbeck ، ودعم المنح البحثية من Lundbeck ووكالات التمويل البريطانية (NIHR ، MRC ، Wellcome Trust).

لا يذكر المؤلفون أي تضارب آخر في المصالح في هذا العمل.

في النهاية،بينما وجدت العديد من الدراسات البحثية المئات من المؤشرات الحيوية للاكتئاب ، لم يثبت الكثير منها دورها في مرض الاكتئاب أو كيف يمكن استخدام المعلومات البيولوجية بالضبط لتعزيز التشخيص والعلاج والتشخيص. ومع ذلك ، فإن المقالة أعلاه تستعرض الأدبيات المتاحة حول المؤشرات الحيوية المشاركة خلال العمليات الأخرى وتقارن النتائج السريرية بنتائج الاكتئاب. علاوة على ذلك ، قد تساعد النتائج الجديدة حول المؤشرات الحيوية للاكتئاب في تشخيص الاكتئاب بشكل أفضل من أجل متابعة العلاج الأفضل. المعلومات المشار إليها من المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية (NCBI). يقتصر نطاق معلوماتنا على العلاج بتقويم العمود الفقري وكذلك إصابات العمود الفقري والحالات. لمناقشة الموضوع ، لا تتردد في سؤال الدكتور خيمينيز أو الاتصال بنا على915-850-0900 .

برعاية الدكتور أليكس جيمينيز

مواضيع إضافية: آلام الظهر

آلام الظهر هو أحد الأسباب الأكثر انتشارًا للإعاقة والأيام المفقودة في العمل في جميع أنحاء العالم. في الواقع ، كان سبب ألم الظهر السبب الثاني الأكثر شيوعًا لزيارات الأطباء ، حيث يفوق عدد الإصابات التنفسية العليا فقط. سيشهد حوالي 80 في المائة من السكان نوعًا من آلام الظهر مرة واحدة على الأقل طوال حياتهم. والعمود الفقري هو تركيبة معقدة تتكون من العظام والمفاصل والأربطة والعضلات وغيرها من الأنسجة الرخوة. بسبب هذا ، والإصابات و / أو الظروف المشددة ، مثل أقراص فتق، يمكن أن يؤدي في النهاية إلى أعراض آلام الظهر. غالباً ما تكون الإصابات الرياضية أو إصابات حوادث السيارات هي السبب الأكثر شيوعاً لآلام الظهر ، ولكن في بعض الأحيان قد يكون لأبسط الحركات نتائج مؤلمة. لحسن الحظ ، يمكن أن تساعد خيارات العلاج البديلة ، مثل العناية بتقويم العمود الفقري ، في تخفيف آلام الظهر من خلال استخدام تعديلات العمود الفقري والتلاعب اليدوي ، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين تخفيف الألم.

موضوع هام للغاية: إدارة آلام أسفل الظهر

المزيد من المواضيع: إضافي إضافي: الآلام المزمنة والعلاجات